[發明專利]一種含有聚乙二醇基的丹參酮IIA衍生物及其制備和應用

有效

• 申請號: 201510344165.5
• 申請日: 2015-06-22
• 公開（公告）號: CN105037484A
• 公開（公告）日: 2015-11-11
• 發明（設計）人: 張寶華;史蘭香;劉斯婕;郭瑞霞
• 申請（專利權）人: 石家莊學院
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00;A61P9/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及丹參酮IIA的衍生物及其在制藥中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

丹參為唇形科植物丹參的根和莖，具有祛瘀止痛，活血通經、清心除煩的功效，臨床上主要用于心腦血管疾病。丹參的化學成分分為水溶性酚酸和脂溶性二萜醌。丹參酮IIA屬于丹參的脂溶性成分之一，其藥理作用廣泛，臨床可用于多種疾病的治療。但是，丹參酮IIA不溶于水，在體內的生物利用度低，一直以來沒有一種直接以丹參酮IIA做成的藥物制劑用于臨床，限制了它的應用。

聚乙二醇具有良好的水溶性，是常用的藥用輔料。本發明用無毒無害的聚乙二醇與丹參酮IIA進行拼接，增強了丹參酮IIA的水溶性，提高丹參酮IIA的生物利用度。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含有聚乙二醇基的丹參酮IIA衍生物，其具有作用于心腦血管疾病的作用。

本發明的另一目的在于提供上述含有聚乙二醇基的丹參酮IIA衍生物的制備方法。

本發明的再一目的在于提供上述含有聚乙二醇基的丹參酮IIA衍生物的用途。

以下對本發明進行詳細描述。

本發明提供以下式（I）和式（II）的含有聚乙二醇基的丹參酮IIA衍生物，結構如下式所示：

式中，n為0-15的整數，優選0-5的整數。

本發明通式（I）化合物包括其立體異構體和互變異構體。

本發明還提供了上述式（I）和式（II）化合物的制備方法，步驟包括：

本發明的含有聚乙二醇基的丹參酮IIA衍生物有顯著的治療心腦血管疾病作用和抗癌活性，還具有抗氧化、抗炎癥、抗過敏、抗真菌及保肝護肝等的作用。

通過以下實施例進一步舉例說明本發明，但應注意本發明的范圍并不受這些實施例的任何限制。

具體實施方式

實施例1

乙二醇基雙丹參酮IIA（1）的制備

化合物（1）的結構如下所示：

丹參酮IIA(2.94g,10mmo1)溶于15mL重蒸的DMF中，冰浴冷卻后，滴加POCl₃(2.28g,15mmo1),撤去冰浴，室溫反應過夜，反應完畢，倒入30mL冰水中，用乙酸乙酯15mLх3萃取，用水15mLх2、NaHCO₃溶液15mLх2、飽和食鹽水15mLх2洗滌，無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析純化，得16-甲酰基丹參酮IIA，收率45%。

16-甲酰基丹參酮IIA(3.22g,10mmo1)溶于25mL甲醇與12mL二氯甲烷混合溶劑中，冰浴冷卻下，加入NaBH₄(0.76g,20mmo1),反應20分鐘，慢慢加入12mL水，整除甲醇和二氯甲烷，水層用乙酸乙酯10mLх3萃取，無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析純化，得16-羥甲基丹參酮IIA，收率85%。

16-羥甲基丹參酮IIA(3.24g,10mmo1)溶于20mL無水二氯甲烷中，加入乙二醇(0.37g,6mmo1)，然后在冰鹽浴冷卻下，加入5滴BF₃·Et₂O，片刻后撤去冰浴，室溫攪拌24h。用薄板色譜檢測反應進程。待反應基本完成，反應液依次用15mLх2飽和碳酸氫鈉、15mLх2水、15mLх2飽和氯化鈉溶液洗滌至中性，無水Na₂SO₄干燥，過濾，減壓蒸去溶劑，殘余油狀物在硅膠柱上純化，得到化合物（1）,產率57%。¹HNMR(400MHz，CDC1₃)δ：7.60(d，J=8.1Hz,2H)，7.46(d，J=8.1Hz，2H)，5.07(s,4H),3.68(t,J=6.2Hz,4H),3.05(m,4H),2.20(s,6H),1.77-1.79(m,4H),1.63-1.66(m,4H),1.29(s,12H)。

實施例2

一縮二乙二醇基雙丹參酮IIA（2）的制備

化合物（2）的結構如下所示：