[發明專利]一種合成泰拉菌素的新路線

有效

• 申請號: 201510334966.3
• 申請日: 2015-06-17
• 公開（公告）號: CN104876983B
• 公開（公告）日: 2017-10-27
• 發明（設計）人: 井丁丁;李旭東;劉愛玲;夏雪林;劉拓;聶麗娜
• 申請（專利權）人: 瑞普（天津）生物藥業有限公司
• 主分類號: C07H17/00
• 分類號: C07H17/00;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于獸用原料藥化學合成領域，具體涉及泰拉菌素的制備方法。

背景技術

泰拉菌素，別名土拉菌素，拖拉菌素。是由美國輝瑞動物保健公司開發的最新的動物專用的大環內酯類半合成抗生素。2004年在歐盟和美國上市。用于牛和豬的由敏感菌引起的呼吸系統感染性疾病及由牛莫拉氏菌引起牛傳染性角膜結膜炎的防治。泰拉菌素單次給藥可提供全程的治療。豬一般采用肌肉注射給藥，牛采用頸部皮下注射。分子式為C₄₁H₇₉N₃O₁₂，分子量為806.23，CAS號：280755-12-6。密度為1.17。見附圖一、泰拉菌素分子結構。

泰拉菌素是由15員氮雜內酯環和13員氮雜內酯環2種同分異構體以9：1的比例組成的混合物。其溶液因結構中含3個的氨基基團而呈堿性，兩種同分異構體可通過C₁₁和C₁₃間內酯鍵的形成和斷裂進行轉換。主要用于胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌、副嗜血桿菌、博德特菌、支原體及支氣管敗血波氏桿菌引起的豬牛呼吸系統疾病以及牛莫拉氏菌引起的牛傳染性角膜結膜炎。

泰拉菌素在消化道的吸收率很低，肌肉、皮下注射吸收迅速，達峰時間短，生物利用度高，由于其為有機堿，脂溶性較高，因此在動物體內分布廣泛。

泰拉菌素治療豬、牛的呼吸系統疾病的療效，國外有大量報道。Nutsch等比較了用泰拉菌素(2.5mg/kg單劑量肌肉注射)和頭孢噻呋(每天3mg/kg連續3d)治療720頭自然感染呼吸系統疾病豬的效果，治愈率分別為71.1％和63.1％，死亡率明顯低于對照組。Robb等報道了泰拉菌素(2.4mg/kg皮下注射)和恩諾沙星(12.5mg/kg肌注)治療自然感染的牛呼吸系統疾病的療效，治愈率分別為87.9％和80％。而且，泰拉菌素組比恩諾沙星組的日增重高，需要的后繼治療較少。Rooney等比較了泰拉菌素、替米考星和氟苯尼考對高危的牛的呼吸系統疾病的預防效果，結果顯示，泰拉菌素用藥組有明顯低的發病率，能更好地預防牛呼吸系統疾病。

Lane等報道了按2.5mg/kg皮下注射泰拉菌素治療人工感染牛莫拉菌的傳染性牛角膜結膜炎的療效。結果表明，泰拉菌素作為一種單劑量注射液是治療牛傳染性牛角膜結膜炎的有效選擇。

此外，泰拉菌素采用單針全療程的注射方式，這種方式完全克服了拌料與飲水致使個體給藥劑量不均一和/或難以達到有效的抗菌濃度尤其是發病厭食動物，針對個體的單次治療的投藥目標明確從而避免不需要治療動物的錯誤給藥特別是大群投藥無法判斷它們是否需要治療，由于單次治療直接針對發病個體投藥經濟簡便和高效節約勞動力和減少便宜低效抗菌素的濫用。

2008年，我國農業部在第957號公告中首次允許泰拉菌素在動物生產中使用。泰拉菌素主要用于放線桿菌、支原體、巴氏桿菌、副嗜血桿菌引起的豬、牛的呼吸系統疾病。它在畜禽生產中使用前景非常廣闊。

泰拉菌素的化合物結構最早是美國輝瑞公司1997年6月申請美國專利保護的，此專利保護內容包括泰拉菌素及其類似化合物的結構，制備化合物的方法和中間體，新化合物的鹽，包含新化合物的藥物組合，及新化合物用治療細菌和原生動物的治療方法。此專利于1998年5月申請了國際專利，2004年10月在中國通過審定授權。

美國專利98805022(公開日：2000.07.05)中提到制備泰拉菌素的方法，首先以去甲基阿奇霉素為原料，利用氯甲酸芐酯保護羥基，然后利用二甲基亞砜將羥基氧化為對應的酮，接著采用三甲基碘化硫將相應的酮轉化為環氧化物，最后經過加成反應引入丙胺基團，鈀碳催化加氫脫除保護基團而制備獲得泰拉菌素。該專利工藝采用鈀碳催化加氫，需要昂貴的催化劑和加壓反應，安全性欠佳，此外有些反應需要在超低溫下進行反應，收率低。

自美國開發出泰拉菌素產品并申請專利以后，國內科研工作者也對泰拉菌素的合成進行了優化改進，主要專利如下：

CN102260306B(公開日：2012.07.18)專利中提出用乙酰基同時保護去甲阿奇霉素中2′-位羥基和6a位氨基，再對其4″-位羥基進行氧化、環氧化，然后在堿性醇溶液條件下脫除保護基并用正丙胺對4″-位環氧進行親核加成，制得泰拉菌素。