[發(fā)明專利]一種德谷胰島素結晶的制備方法及應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510334795.4
• 申請日: 2015-06-16
• 公開（公告）號: CN104892749B
• 公開（公告）日: 2019-02-05
• 發(fā)明（設計）人: 張偉;周小江;曹春來;肖擁軍;周翠;林影
• 申請（專利權）人: 珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司
• 主分類號: C07K14/62
• 分類號: C07K14/62
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉

本發(fā)明公開了一種德谷胰島素結晶的制備方法及應用。本發(fā)明通過在0.05～0.27M組氨酸體系，并且含體積百分比8～15％有機溶劑的條件下，從含有德谷胰島素、鋅離子、酚類物質及鹽的結晶液中，在pH值為6.5～8條件下使德谷胰島素結晶，得到德谷胰島素結晶。該制備方法生產效率高，穩(wěn)定性好，因此，可用于工業(yè)化制備德谷胰島素結晶。

技術領域

本發(fā)明涉及人胰島素類似物結晶的制備方法，具體涉及一種德谷胰島素結晶的制備方法及應用。

背景技術

糖尿病是一種常見的以高血糖為特征的終身性代謝疾病，近年來隨著各國社會經濟的發(fā)展和居民生活方式的改變，肥胖人群和糖尿病患病人數(shù)迅速增加，糖尿病也已成為21世紀世界范圍內的一種流行病。在中國，糖尿病患病人數(shù)現(xiàn)已高達1.14億，成為繼腫瘤和心腦血管疾病之后的第三個嚴重危害人民健康的重要慢性非傳染性疾病，糖尿病高并發(fā)癥的發(fā)生導致高致殘率和高致死率，給家庭和社會帶來沉重的負擔。

胰島素治療是控制血糖和治療糖尿病的重要手段。隨著臨床用藥的不同需求和胰島素技術的不斷發(fā)展，人們開發(fā)出了具有不同作用時效的胰島素類似物，如速效胰島素類似物門冬胰島素和賴脯胰島素，長效胰島素類似物甘精胰島素和地特胰島素，長效胰島素是口服藥物失效時聯(lián)合治療的首選用藥。

德谷胰島素是一種新型超長效胰島素，其分子結構特點是去掉人胰島素B鏈30位蘇氨酸，通過1個谷氨酸分子將16碳脂肪二酸側鏈連接在B29位賴氨酸殘基(參見專利WO2005012347)，其作用特點是半衰期長，體內作用時間超過42小時，并且低血糖發(fā)生率低，具有平穩(wěn)的藥代動力學特點，可以持久、平穩(wěn)、長期降糖。

結晶是原料藥生產的重要環(huán)節(jié)，而結晶后的德谷胰島素具有均一的晶型，顆粒大，沉降快，易與上清分離，冷凍干燥時間短，更適合工業(yè)化生產；并且以固態(tài)晶體形式存在的德谷胰島素，相比較于不定形固體粉末以及溶液狀態(tài)的形式，對于產品穩(wěn)定性、貯存性能等均更有優(yōu)勢。因此，迫切需要研究德谷胰島素的結晶工藝。

發(fā)明內容

本發(fā)明的首要目的在于克服現(xiàn)有技術的缺點與不足，提供一種德谷胰島素結晶的制備方法。該制備方法可大規(guī)模地制備高質量和高收率的德谷胰島素-鋅結晶。該晶體具有穩(wěn)定的固體分子形式，顆粒大，沉降快，易與上清分離，冷凍干燥時間短，生產效率高，易于放大工業(yè)生產。

本發(fā)明的另一目的在于提供所述德谷胰島素結晶的制備方法的應用。

本發(fā)明的目的通過下述技術方案實現(xiàn)：一種德谷胰島素結晶的制備方法，包括如下步驟：在0.05～0.27M組氨酸體系，并且含體積百分比8～15％有機溶劑的條件下，從含有德谷胰島素、鋅離子、酚類物質及鹽的結晶液中，在pH值為6.5～8條件下使德谷胰島素結晶，得到德谷胰島素結晶。

所述的德谷胰島素結晶的制備方法，優(yōu)選包含如下步驟：

(1)配制含有0.05～0.27M組氨酸、1～8g/L德谷胰島素、體積百分比為8～15％的有機溶劑、質量體積百分比為0.2～0.5％的酚類物質、0.3～2.4M鹽的結晶液；

(2)調節(jié)結晶液pH值至6.5～8，加入鋅離子，鋅離子的用量按鋅離子與德谷胰島素按摩爾比(2～15)：3計；結晶；

(3)然后在2～8℃條件下靜置結晶，獲得穩(wěn)定的德谷胰島素結晶。

步驟(1)和步驟(2)宜在1～30℃條件下進行，優(yōu)選為10～30℃，更優(yōu)選為20～28℃，最優(yōu)選為25℃。

德谷胰島素因修飾脂肪酸側鏈與其他胰島素差異較大，所以結晶較為困難，結晶過程中組氨酸的加入以及pH值的調節(jié)是影響結晶效果的關鍵因素。