[發(fā)明專利]抗IL-1β治療的新適應(yīng)癥

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510324201.1
• 申請日: 2008-05-28
• 公開（公告）號: CN104873972A
• 公開（公告）日: 2015-09-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: H·格拉姆;T·容
• 申請（專利權(quán)）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P37/06;A61P29/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 凌立;黃革生

本申請是發(fā)明人于2008年5月28日提交的題為“抗IL-1β治療的新適應(yīng)癥”的中國專利申請200880018047.3號的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及IL-1β-配體/IL-1受體干擾物(disrupting?compound)(本文稱作“IL-1β化合物”)的新用途；諸如干擾IL-1β配體-IL-1受體相互作用的小分子化合物，IL-1β抗體或IL-1受體抗體，例如本文所述的IL-1β結(jié)合分子，例如本文所述的抗體，例如IL-1β結(jié)合化合物或IL-1受體結(jié)合化合物,和/或降低IL-1β配體或IL-1受體蛋白水平的RNA化合物，在治療和/或預(yù)防哺乳動物、特別是人自身炎癥綜合征，例如青少年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎綜合征中的新用途，并且本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防哺乳動物、特別是人自身炎癥綜合征，例如青少年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎綜合征的方法。

背景技術(shù)

白細胞介素-1β(IL-1β或IL-1β或白細胞介素-1β在本文中具有相同含義)為介導(dǎo)廣泛的免疫和炎癥反應(yīng)的有效免疫調(diào)節(jié)劑。不適當(dāng)或過度的IL-1β產(chǎn)生與各種疾病和病癥的病理學(xué)相關(guān)，諸如敗血病，膿毒性或內(nèi)毒素休克，過敏反應(yīng)，哮喘，骨丟失，局部缺血，中風(fēng)，創(chuàng)傷性腦損傷，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它炎性病癥。已經(jīng)提出將IL-1β抗體用于治療IL-1介導(dǎo)的疾病和病癥；例如，參見WO?95/01997及其中引言中的討論和WO?02/16436，將這些文獻的內(nèi)容引入作為參考。

本發(fā)明目前令人意外地發(fā)現(xiàn)IL-1β化合物對于預(yù)防和治療患者(諸如哺乳動物，特別是人)的自身炎癥綜合征有用。本發(fā)明的自身炎癥綜合征為例如但不限于特征在于炎癥反復(fù)發(fā)作的一組遺傳性病癥，它與缺乏高滴度自身抗體或抗原特異性T細胞的自身免疫病相對。此外，本發(fā)明的自身炎癥綜合征表現(xiàn)出增加的IL-1β分泌(在所述疾病中表現(xiàn)出突變的熱蛋白(pyrin)的負調(diào)節(jié)作用缺失)，NFkB活化和白細胞細胞凋亡受損)。本發(fā)明的自身炎癥綜合征為穆-韋綜合征(MWS)，LADA(成年人中潛伏性自身免疫型糖尿病)，家族性寒冷自身炎癥綜合征(FCAS)，Cryopyrin相關(guān)的周期性綜合征(CAPS)，新生兒發(fā)作性多系統(tǒng)炎癥綜合征(NOMID)，慢性嬰兒神經(jīng)、皮膚、關(guān)節(jié)(CINCA)綜合征，家族性地中海熱(FMF)和/或青少年關(guān)節(jié)炎的某些形式，諸如全身發(fā)作性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(SJIA)，青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的某些形式，諸如全身發(fā)作性青少年特發(fā)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和/或成年人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的某些形式。IL-1β化合物還可以用于治療2型糖尿病，其中臨床和前期臨床研究表明IL-1阻斷改善了胰島功能。IL-1β化合物還用于治療各種與糖尿病相關(guān)的病理情況，諸如視網(wǎng)膜病，傷口愈合，血管病(包括做支架或血管成形術(shù)后的動脈再狹窄)，腎功能障礙，慢性腎病和代謝綜合征和肥胖。IL-1β化合物還可以用于治療偏頭痛，滑膜炎，痛風(fēng)，假痛風(fēng)/痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或軟骨鈣質(zhì)沉著癥，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，通風(fēng)誘發(fā)的肺損害，各種疼痛病，諸如嗎啡抗性痛，神經(jīng)病性疼痛，早產(chǎn)陣痛，椎間盤性疼痛，炎性痛，頭痛或偏頭痛。IL-1β涉及痛覺并且放大神經(jīng)源性信號。此外，本發(fā)明的IL-1β化合物用于治療動脈粥樣硬化，急性腎絞痛，膽絞痛和與這些病癥相關(guān)的疼痛。

IL-1β化合物可以用于治療周期性發(fā)熱綜合征：家族性地中海熱(FMF)，腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性綜合征(TRAPS)，過度免疫球蛋白D綜合征(HIDS)，也稱作甲羥戊酸激酶相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征，家族性寒冷自身炎癥綜合征和周期性發(fā)熱，口瘡-口炎，咽炎，腺炎(PFAPA)綜合征，其中IL-1β為占優(yōu)勢的細胞因子。其中IL-1β為占優(yōu)勢的細胞因子并且可以用本發(fā)明IL-1β化合物治療的其它疾病包括抗合成酶綜合征，巨噬細胞活化綜合征MAS，貝切特病，Blau綜合征，PAPA綜合征，Schnizler綜合征，Sweet綜合征。IL-1β配體-受體阻斷和本發(fā)明的IL-1β化合物還可以用于治療血管炎病；巨細胞動脈炎(GCA)，亨諾-許蘭紫癜，原發(fā)性系統(tǒng)性脈管炎，川崎病(皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征)，高安動脈炎，結(jié)節(jié)性多動脈炎，特發(fā)性冷球蛋白血癥性脈管炎，顯微鏡下多血管炎(MPA)和丘施綜合征(CSS)，蕁麻疹性血管炎。此外，本發(fā)明的IL-1β化合物用于治療自身免疫病，如結(jié)節(jié)病，天皰瘡，強直性脊柱炎，阿爾茨海默病，淀粉樣變性，繼發(fā)性淀汾樣變性和成人發(fā)作性斯蒂爾病(AOSD)。