[發明專利]取代噻唑酮類分泌型天冬氨酸蛋白酶抑制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201510323862.2
• 申請日: 2015-06-12
• 公開（公告）號: CN104961707B
• 公開（公告）日: 2017-07-28
• 發明（設計）人: 盛春泉;張萬年;劉楊;董國強;姚建忠;繆震元;劉娜
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07D277/54
• 分類號: C07D277/54;A61K31/426;A61P31/10
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙)31262
• 代理人: 馬偉

技術領域

本發明涉及藥物化合物技術領域，具體地說，涉及一種新型的取代噻唑酮類分泌型天冬氨酸蛋白酶抑制劑——{4-氧-3-(取代)苯基-2-[(取代)苯亞氨基]噻唑烷-5-亞烯基}(取代)苯基類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

近年來，隨著抗菌素、腫瘤放化療和器官移植等治療手段的廣泛應用，以及艾滋病患病率的急劇增漲，白念菌、煙曲霉菌和新生隱球菌等深部真菌感染的患病群體大幅度增加。耐藥念珠菌的增加現已成為臨床抗真菌治療的一大挑戰，而現有的抗真菌藥物具有一定的局限性。目前，抗真菌藥物主要針對四種靶酶：羊毛甾醇14α-去甲基化酶(唑類抗真菌藥物，如氟康唑)、真菌細胞膜脂質(多烯類抗真菌藥物，如兩性霉素)、真菌細胞壁β-1,3葡聚糖合成酶(脂肽類抗真菌藥物，如米卡芬凈)和角鯊烯環化酶(丙烯胺類抗真菌藥物，如萘替芬)。但這些藥物普遍存在抗菌譜窄、不良反應強、生物利用度差、易產生耐藥性等缺點。因此，尋找抗真菌藥物研究新策略和新型靶點顯得十分重要。大量實驗證明，分泌型天冬氨酸蛋白酶(secreted aspartic protease，Sap)是白色念珠菌致病的重要毒力因素，并已經顯示了作為抗真菌新靶點的良好前景。Sap2已經被證實具有多種生物學功能，如為自身細胞提供營養、附著和入侵宿主細胞、破壞宿主的保護屏障、損害宿主免疫應激反應等。Sap2與肽類和擬肽類的晶體復合物已見諸報道，但其小分子抑制劑的研究仍處于起步階段。

目前尚未見{4-氧-3-(取代)苯基-2-[(取代)苯亞氨基]噻唑烷-5-亞烯基}(取代)苯基類化合物的合成及其Sap2抑酶活性和體內抗真菌活性的相關報道。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種新型的噻唑酮類化合物及其制備方法和用途。

本發明提供了一種噻唑酮類化合物，所述的噻唑酮類化合物結構通式為：

其中：

R₁基團位于A、B環上除去連接位置的其它任何位置，在A、B環上可以是單取代或多取代，R₁基團選自氫、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、三氟甲基或鹵素等；所述的鹵素為F、Cl、Br或I；

R₂基團位于C環上除去連接位置的其它任何位置，在C環上可以是單取代或多取代，R₂基團選自-OCH₂COOH、-diOCH₂COOH或-OCH₂CONHSO₂CF₃等。

優選地，所述的R₁基團和R₂基團選自下列情形中的任一種：

(1)R₁基團為H，R₂基團為2-OCH₂COOH；

(2)R₁基團為4-Me，R₂基團為2-OCH₂COOH；

(3)R₁基團為3-Me，R₂基團為2-OCH₂COOH；

(4)R₁基團為2-Me，R₂基團為2-OCH₂COOH；

(5)R₁基團為2,4-diMe，R₂基團為2-OCH₂COOH；

(6)R₁基團為2,5-diMe，R₂基團為2-OCH₂COOH；

(7)R₁基團為4-F，R₂基團為2-OCH₂COOH；

(8)R₁基團為3-F，R₂基團為2-OCH₂COOH；

(9)R₁基團為2-F，R₂基團為2-OCH₂COOH；

(10)R₁基團為4-Cl，R₂基團為2-OCH₂COOH；