[發明專利]金銀花中環烯醚萜苷類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201510323346.X
• 申請日: 2015-06-12
• 公開（公告）號: CN105017353B
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: 宋少江;彭纓;劉志翔;李玲芝;劉慶博;黃肖霄
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07H17/04
• 分類號: C07H17/04;C07H1/08;A61K31/7048;A61P3/10
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司21207
• 代理人: 靳玲

技術領域：

本發明屬于醫藥技術領域，涉及金銀花中環烯醚萜苷類化合物及其制備方法，本發明還涉及該類新化合物在制備降糖藥物中的應用。

背景技術：

糖尿病源于人體內胰島素分泌不足，由此引發以糖代謝混亂為主的全身性疾病，并伴隨機體一系列的并發癥，很難治愈，對患者的生活造成嚴重影響。糖尿病是世界范圍的最常見的流行性疾病之一，其死亡率在發達國家僅次于心血管疾病，惡性腫瘤，成為第三位致死病因的疾病。α-糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)臨床上常被用作抗糖尿病藥物，它們能改善血管通透性和降低血糖水平。然而，長期使用一些α-糖苷酶抑制劑會對患者造成過重的經濟負擔，最重要的是其副作用不良反應較大，對人的其他機體功能造成嚴重損害，例如腹瀉等腸道紊亂性疾病。因此有必要尋找新的、安全、有效的抗糖尿病的藥物。許多中藥通過活血化瘀、消熱解毒、補益的作用來改善人的各項機能，達到防治糖尿病的目的。而且中藥治療糖尿病的作用機制、途徑，具有多向性，多層面和多靶點的藥理特點，有著西藥等化學合成藥物不可比擬的優勢。因此，從中藥中尋找療效確切的降糖天然藥物，明確其藥效物質基礎，進而開發出高效低毒的抗糖尿病新藥，已成為目前國內外研究的熱點。

金銀花為忍冬科植物忍冬(Lonicera japonica)的干燥花蕾或帶初開的花，為我國常用中藥，具有3000多年的歷史。具有清熱解毒、涼散風熱之功效，主治癰腫疔瘡、喉痹、丹毒、熱毒血痢、風熱感冒、溫病發熱等癥。目前從金銀花中報道分離得到多種類型化合物，其中環烯醚萜苷類化合物具有很好降糖效果。因此從金銀花中尋找降糖活性好的環烯醚萜苷類化合物具有一定的價值。

發明內容：

本發明的目的旨在從金銀花干燥的花蕾中尋找新的降糖前體藥物，提供該環烯醚萜苷類化合物的提取、制備方法，并且研究它們的降糖活性和醫藥用途。本發明的另一個目的在于提供該類化合物的結構鑒定方法。

本發明所述3個新的具有降糖活性環烯醚萜苷類化合物Loniceranan A、Loniceranan B、Loniceranan C，其結構如下所示：

本發明所述新的環烯醚萜苷類化合物的提取、制備方法如下：

取干燥的金銀花用水煎煮，合并提取液濃縮得浸膏，浸膏采用大孔吸附柱色譜，以乙醇-水系統0:100～100:1逐漸洗脫，共收集10～15個餾分，經硅膠薄層層析檢識，合并為A1～A4,A2(大孔樹脂乙醇-水15:85～30:70下洗脫)通過聚 酰胺柱色譜，以純水進行洗脫，洗脫液經減壓蒸餾后得B，B經快速減壓柱色譜以二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇-水系統50:1:0.01～1:1:0.01梯度洗脫，共得20～40個餾分，通過硅膠薄層板層析檢識，合并為C1～C5，C1經ODS柱色譜以甲醇-水系統10:90～100:0梯度洗脫得到20～30個餾分，經分析液相檢識，合并為D1～D7，利用HPLC法以乙腈-水為流動相在D2-D5中制備得到化合物1-3。其中，水煎煮提取2～5次，每次6～10小時。所述的乙腈-水的比例為10:90-30:70。

具體地，本發明中所述三個化合物的制備方法如下：

取干燥的金銀花花蕾10-15kg用水煎煮提取2～5次，每次6～10小時，藥材與水的比例為：1:3～1:5，合并提取液濃縮得浸膏，浸膏采用大孔吸附柱色譜，以乙醇-水系統0:100～100:1逐漸洗脫，共收集10～15個餾分，經硅膠薄層層析檢識，合并為A1～A4,A2(300～500g)通過聚酰胺柱色譜,以純水進行洗脫，洗脫液經減壓蒸餾得B，B經快速減壓柱色譜以二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇-水系統50:1:0.01～1:1:0.01梯度洗脫，共得20～40個餾分，通過硅膠薄層板層析檢識，合并為C1～C5，C1經ODS柱色譜以甲醇-水系統10:90～100:0梯度洗脫得到20～30個餾分，經分析液相檢識，合并為D1～D7，利用HPLC法以乙腈-水為流動相(10:90-30:70)在D2-D5中制備得到化合物1-3。本發明所述新的環烯醚萜苷類化合物具有較好的降糖活性。

活性試驗方法如下：

1.實驗材料

1.1 受試品：化合物

1.2 實驗酶及來源α-糖苷酶

2.實驗方法

2.1 藥物處理