[發(fā)明專利]7?[1?(烷氧羰基)?烷基]?5?氧代?1,2,3,5?四氫中氮茚?8?羧酸酯類化合物的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510322414.0
• 申請(qǐng)日: 2015-06-13
• 公開（公告）號(hào): CN104974153B
• 公開（公告）日: 2017-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳芬兒;吳妍;熊方均;詹平平;陶媛;殷紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司31200
• 代理人: 陸飛,盛志范

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種7-[1-(烷氧羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化合物的合成方法。

背景技術(shù)

7-[1-(烷氧基羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化合物?(I)?是不對(duì)稱全合成喜樹堿類抗腫瘤原料藥如伊立替康?(Irinotecan)、拓?fù)涮婵?(Topotecan)、貝洛替康?(Belotecan)、10-羥基喜樹堿?(10-Hydroxycamptothecin)及其類似物的重要中間體。

美國(guó)專利US5391745描述了用烷基碘作為烷基化試劑，將?7-烷氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化合物?(II)?在有機(jī)堿的作用下有機(jī)溶劑中進(jìn)行C-烷基化反應(yīng)制備7-[1-(烷氧羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化合物?(I)?的工藝方法，但該工藝所使用的烷基化試劑烷基碘，價(jià)格昂貴，且毒性較大，對(duì)生產(chǎn)勞動(dòng)保護(hù)損害極大，環(huán)境污染極為嚴(yán)重。特別是使用該烷基化試劑易形成一定量的雙烷基化副產(chǎn)物，而且該副產(chǎn)物無法與所需要產(chǎn)物進(jìn)行有效分離純化，以致造成喜樹堿類原料藥無法達(dá)到藥品質(zhì)量要求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種高選擇性的無溶劑的7-[1-(烷氧基羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化合物?(I)?的合成方法。

本發(fā)明提出的化合物?(I)?的合成方法，是將7-烷氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化合物?(II)?與C-烷基化試劑在無機(jī)堿中加入相轉(zhuǎn)移催化劑或者不加相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行乙基化反應(yīng),即得7-[1-(烷氧羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化合物?(I)?。產(chǎn)品純度大于99%,?無任何雙乙基化副產(chǎn)物的存在，足以使化學(xué)全合成的喜樹堿類原料藥質(zhì)量符合各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。其合成路線如下所示：

式中R¹,?R²為相同的或者不同的C₁-₅直鏈或支鏈烷基、C₁-₅烷氧基甲基、C₃-₅環(huán)烷基甲基、芐基或取代芐基、C₁-₅烷硫基甲基。

具體制備條件如下：

(1)?所使用的C-烷基化試劑為如下式所示碳酸烷基酯類?(A):

式中R²為C₁-₅直鏈或支鏈烷基、C₁-₅烷氧基甲基、C₃-₅環(huán)烷基甲基、芐基或取代芐基、C₁-₅烷硫基甲基；

(2)?所使用的無機(jī)堿為無水堿金屬碳酸鹽、無水重碳酸鹽之一種；

(3)?所使用的相轉(zhuǎn)移催化劑為如下式所示季銨鹽類?(B)?或聚乙二醇類?(C)?：

式中R³,?R⁴,R⁶為C₁-₁₂相同烷基或不同烷基，R⁵為C₁-₈烷氧或芐基：Y為Cl,?Br；

(C):?HO(CH₂CH₂O)_nH??，平均分子量?400-1500；

(4)?化合物?(II)、C-烷基化試劑和無機(jī)堿的摩爾比為1:?（1~30）:?（0.1~5）；

(5)?化合物?(II)與相轉(zhuǎn)移催化劑的重量比為1:?（0.01-0.1）；

(6)?反應(yīng)溫度為?140~250℃，反應(yīng)時(shí)間為1~24h。