[發明專利]一種熊果酸-糖酵解抑制劑DCA偶聯物及其應用

在審

• 申請號: 201510318654.3
• 申請日: 2015-06-11
• 公開（公告）號: CN104987356A
• 公開（公告）日: 2015-10-21
• 發明（設計）人: 邵敬偉;楊祥;鄭清;陳秀芬;禹小波;向利平
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學俊

技術領域

本發明涉及一種熊果酸衍生物及其應用，具體說是一種熊果酸及其衍生物二氯乙?；笮纬傻囊活愋碌囊环N兼具抗腫瘤細胞凋亡和代謝雙重靶向功能的熊果酸衍生物及其應用。

背景技術

天然產物以其結構多樣化且低毒性的作用優勢而日益成為抗癌新藥的重要來源。已有的研究表明目前70%的抗癌藥物源于天然資源。因此從天然植物中提取活性成分作為先導物是設計合成新型抗癌藥物的重要方法。熊果酸（UrsolicAcid，簡稱UA），CAS號：77-52-1，是一種天然來源的α-香樹脂醇型五環三萜類化合物。據不完全統計，在自然界中的34科108種植物中都能夠分離得到UA，其主要分布在女貞子、山楂、車前草、連翹等藥用的植物中。藥理學實驗研究表明：熊果酸具有1）可抑制惡性腫瘤細胞增殖；2）誘導腫瘤細胞分化和凋亡；3）對多種致癌、促癌物有抵抗作用；4）抗腫瘤血管生成?；5）具有增強免疫功能等多樣化的抗性。另一方面，熊果酸對多種物質引發的肝損傷都有很好的保護作用，能顯著而迅速降低體內丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）的水平，恢復肝功能，并可以預防肝纖維化，從而能夠克服常規化療藥對肝損傷較大、毒性大的局限，在治療的同時也可以起到良好的護肝效果，副作用小，毒性低。盡管熊果酸擁有上述多種優點，但其仍存在水溶性差，生物利用度低等不足，從而限制了其在臨床方面的進一步應用。

靶向糖代謝異常的腫瘤細胞并減輕對正常組織的損傷是目前治療腫瘤的有效策略。區別于正常細胞，腫瘤細胞即使在有氧條件下，也主要通過糖酵解方式分解葡萄糖獲能，且腫瘤的惡性程度越高，糖酵解特征就越明顯。利用糖酵解抑制劑等阻斷糖酵解的進行，從而使得腫瘤細胞因能量供應缺乏而死亡，但正常細胞不受影響。糖酵解抑制劑二氯乙酸鹽（DCA）作為一種廉價的用于治療的新陳代謝紊亂的藥物可以殺死多種瘤細胞，對腫瘤的生長有一定抑制效果。DCA發揮抗腫瘤作用主要通過促進腫瘤細胞氧化磷?酸化?、誘導凋亡，抑制腫瘤細胞生長?。細胞的能量主要來自糖代謝，葡萄糖在體內氧化分解的途徑包括糖酵解和氧化磷酸化。細胞活性和能量狀態密切相關?，由于惡性腫瘤生長迅速，常常出現葡萄糖攝取量增高?、糖酵解增加和乳酸堆積現象。1970年，有學者發現?DCA能促進細胞葡萄糖氧化。而2007年加拿大Bonnet等發現DCA作為線粒體丙酮酸脫氫酶激酶?(pyruvatedehydrogenase?kinase，PDK)的抑制劑，能夠抑制人乳腺癌、非小細胞肺癌和膠質母?細胞瘤細胞株的生長?。其作用機制主要為：DCA能通過抑制?PDK去磷酸化激活丙酮酸脫氫酶（PDH)，從而產生大量的乙酰?CoA，乙酰?CoA進人線粒體后啟動檸檬酸循環，促進葡萄糖的氧化磷酸化?，在這一過程中釋放大量的活性氧簇?(reactiveoxygenspecies，ROS)和細胞色素c，再加上線粒體膜去極化、膜電位降低，從而激活了線粒體介導的凋亡通路。同時還發現DCA能降低細胞內CA濃度、抑制活化?T細胞核因子，NFAT)及增加延遲整流鉀通道?Kv1.5的表達?(促進?外流)從而進一步促進凋亡?、抑制腫瘤細胞生長。Sun的實驗再次證實了DCA能促進乳腺癌細胞氧化磷酸化?、顯著增加凋亡蛋白酶caspase一3和?caspase一7的活性，從而促進凋亡，在體?內外均能抑制轉移性乳腺癌細胞生長?，具有抗腫瘤細胞增殖和誘導凋亡的特性。大部分研究發現DCA在體外能增加某些藥物的細胞毒作用?、減少腫瘤細胞耐藥。

研究表明，DCA一般口服給藥就可以達100%的生物利用率。在動物及人類身上的研究顯示DCA本身對正常細胞的毒性基本可以忽略，臨床上DCA的毒副作用發生率并不高，在40多年的應用歷史中，有報道顯示患者可能在服用一定劑量的DCA后出現疼痛、麻木、疲倦等外周神經癥狀，但這些癥狀的發生率并不高，而且這些外周神經癥狀可能與患者的年齡和基礎疾病相關，并且這些癥狀大多數是可逆的，停藥后即自行消失，并不造成不可逆的器質性損傷。

發明內容

本發明涉及一種熊果酸衍生物及其應用，具體說是一種熊果酸和糖酵解抑制劑DCA偶聯后形成的一類新的一種兼具抗腫瘤細胞凋亡和代謝雙重靶向功能的熊果酸衍生物及其應用。通過生物利用度好的DCA與水溶性差的熊果酸進行共價偶聯，從而改善化合物的理化性質，以解決熊果酸體內生物利用度低的問題，進一步利用二者抗癌作用機制的不同，以期獲得安全可靠的、兼具抗腫瘤細胞凋亡和代謝雙重靶向功能的新型抗腫瘤候選藥物。

如式(I)、(II)、（III）所示的熊果酸衍生物

?

以及上述熊果酸衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。