[發明專利]一種溫度控制制備的具有溫度分級釋放性能的天然高分子母子微球及其制備方法

有效

• 申請號: 201510315337.6
• 申請日: 2015-06-10
• 公開（公告）號: CN104910446B
• 公開（公告）日: 2017-03-08
• 發明（設計）人: 王藝峰;董夢;郭萌萌;王霞;周晶
• 申請（專利權）人: 武漢理工大學
• 主分類號: C08L5/12
• 分類號: C08L5/12;C08L89/00;B01J13/02
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司42102
• 代理人: 唐萬榮

技術領域

本發明屬于高分子材料、生物化學和生物醫用材料領域，特別是涉及一種天然高分子母子微球及其制備方法。

背景技術

天然高分子微球具有生物相容性良好、生物可降解性、無毒性以及價格低廉等特點，在靶向藥物、控制釋放、藥物輸送、醫學診斷、藥物篩選以及多組分生物檢測等方面具有廣泛的應用價值。天然高分子微球的種類主要有淀粉微球，白蛋白微球，明膠微球，殼聚糖微球等。目前用來制備單分散的微球的方法主要有凝聚法，乳化法、反相懸浮交聯法，自由基聚合法等。

瓊脂是一種天然高分子多糖類材料，它具有來源豐富、生物相容性良好、生物可降解、無毒性以及價格低廉等性能特點和優點。值得注意的是，瓊脂還具有溫度刺激響應性，在水中加熱至85℃以上時才開始溶解，溶解后呈無規線團結構，而溶解后的瓊脂溶液需在溫度降到40℃時才開始凝固，凝固形成的凝膠呈雙螺旋結構[Soft?matter，2012，8(18)：5027-5037]。瓊脂的生物性能及溫度響應性溶膠凝膠轉變性能使之在生物技術、醫用材料、食品工業等領域具有廣泛應用。

此外，明膠是一種天然高分子蛋白質類材料，也具有來源豐富、生物相容性良好、無毒性、生物可降解以及價廉易得等性能特點和優點。更重要的是，明膠在一定溫度刺激下可以進行溶液和凝膠狀態的相互轉變，即發生可逆溶膠-凝膠轉變。明膠在冷水中不會溶解，當溫度升高到大約30℃時，三螺旋結構會逐漸轉變為無規線團結構，此時明膠發生溶解形成溶膠；如果再將明膠溶膠置于室溫環境下冷卻，無規線團結構又會逐漸變為三螺旋結構，從而形成凝膠。[Macromolecules，2003，36(26)：10009-10020]。明膠的溫度響應性物理凝膠顯示出優良的生物相容性和可逆性，對其在生物醫學領域的應用具有十分重要的意義。

明膠和瓊脂具有許多優點，例如生物相容性，生物可降解性，無毒性及價格低廉等，近年來利用明膠微球或者瓊脂微球在藥物、基因載體材料和藥物控釋材料等領域的研究工作引起了研究人員的關注。例如，Samad等采用溫度刺激凝膠化的方法、制備了一種明膠微球裝載藥物利福平，這種控制釋放微球改變了傳統的常規大劑量給藥治療肺結核的方式，可以用作胃腸道給藥。[Journal?of?microencapsulation2009，26(1)：83-89]。然而，對于利用溫度條件控制的方法制備瓊脂/明膠天然高分子母子微球，使這種天然高分子母子微球具有溫度分級控制溶解和釋放特點，這方面的研究工作并沒有引起研究人員的關注。這種利用溫度條件控制的方法制備，并具有溫度分級控制溶解和釋放的天然高分子母子微球在控制釋放、靶向藥物、藥物輸送等領域具有廣泛的應用前景。

發明內容

本發明的目的是提供一種溫度控制制備的具有溫度分級釋放性能的天然高分子母子微球及其制備方法，該方法具有原材料來源豐富，制備工藝簡單，制備條件溫和，易于控制，可重復性好，綠色環保，成本低廉的特點。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：一種溫度控制制備的具有溫度分級釋放性能的天然高分子母子微球，其特征在于：首先利用天然高分子瓊脂的溫度刺激響應性，采用溫度條件控制的方法制備得到瓊脂子微球；然后利用天然高分子明膠的溫度刺激響應性，采用溫度條件控制的方法進一步制備得到一種天然高分子母子微球(即瓊脂/明膠母子微球)。該天然高分子母子微球還具有溫度分級控制溶解和釋放的特點，即在溫度條件分級控制下可以先進行外層明膠母球的溶解和釋放，再進行內層瓊脂子微球的溶解和釋放。

上述一種溫度控制制備的具有溫度分級釋放性能的天然高分子母子微球的制備方法，其特征在于包括如下具體步驟：

(1)溶液的配制：將2～10g瓊脂加入50～100mL蒸餾水中，在85～95℃的恒溫水浴中采用機械攪拌溶解，攪拌速度為每分鐘250～300轉，1～2小時后瓊脂充分溶解后得到瓊脂溶液，繼續在85～95℃的恒溫水浴中保溫備用；將2～10g明膠加入到20～100mL的蒸餾水中，在35～45℃的恒溫水浴中采用機械攪拌溶解，攪拌速度為每分鐘250～300轉，1～2小時后明膠充分溶解后得到明膠溶液，繼續在35～45℃的恒溫水浴中保溫備用；