[發明專利]四氫異喹啉類化合物中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201510314822.1
• 申請日: 2015-06-10
• 公開（公告）號: CN104974052B
• 公開（公告）日: 2017-05-03
• 發明（設計）人: 史雷;茍寶權;夏吾炯
• 申請（專利權）人: 深圳市海王英特龍生物技術股份有限公司
• 主分類號: C07C217/64
• 分類號: C07C217/64;C07C213/02
• 代理公司: 深圳市賽恩倍吉知識產權代理有限公司44334
• 代理人: 彭輝劍

1.一種四氫異喹啉類化合物中間體的制備方法，包括如下步驟：

(1)將原料化合物1與親核試劑在四氫呋喃溶劑中經親核取代反應，得到化合物2，

其中，

R₁選自氫，芐基或烷基；

R₂選自氫或烷基；

(2)將化合物2與D-環狀醛在四氫呋喃溶劑中經加成反應，得到化合物3，

其中，

R₁選自氫，芐基或烷基；

R₂選自氫或烷基；

(3)將化合物3與N,N’-硫羰基二咪唑，4-二甲氨基吡啶、三正丁基錫氫和偶氮二異丁腈在甲苯溶劑中經羥基消除反應，得到化合物4，

其中，

R₁選自氫，芐基或烷基；

R₂選自氫或烷基；

(4)將化合物4先與三氟乙酸反應，反應所得產物再與三乙基硅烷，三乙胺，二氯化鈀反應，隨后加入鹽酸及催化劑，通入氫氣反應，得到四氫異喹啉類化合物中間體，該四氫異喹啉類化合物中間體具有如下結構通式I：

其中，

R₁選自氫，芐基或烷基；

R₂選自氫或烷基。

2.如權利要求1所述的四氫異喹啉類化合物中間體的制備方法，其特征在于：該原料化合物1為鹵代芳香化合物，該鹵代芳香化合物選自3-芐氧基-4-甲氧基-5-甲基溴苯、5-甲基-6-甲氧基間溴苯酚或3，4-二甲氧基-5-甲基溴苯中的至少一者。

3.如權利要求1所述的四氫異喹啉類化合物中間體的制備方法，其特征在于：該親核取代反應所用的親核試劑選自正丁基鋰、甲基鋰、苯基鋰中的至少一者。

4.如權利要求1所述的四氫異喹啉類化合物中間體的制備方法，還包括制備D-環狀醛，其包括如下步驟：

(1)將原料化合物5經保護基添加反應，得到化合物6；

(2)將該化合物6與甲苯，對甲苯磺酸，2,2-二甲氧基丙烷進行回流反應，得到環狀N-芐氧羰基-D-絲氨酸甲酯；該環狀N-芐氧羰基-D-絲氨酸甲酯與硼氫化鈉反應，得到環狀N-芐氧羰基-D-絲氨醇；將該環狀N-芐氧羰基-D-絲氨醇與草酰氯，二氯甲烷，二甲基亞砜，二異丙基乙胺反應，得到化合物7，該化合物7為環狀N-芐氧羰基-D-絲氨醛，

5.如權利要求4所述的四氫異喹啉類化合物中間體的制備方法，其特征在于：該保護基添加反應包括如下步驟：

將該D-絲氨酸與甲醇，二氯亞砜反應生成D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽；

該D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽與芐氧基碳酰氯在縛酸劑的催化下進行反應，得到化合物6，該化合物6為N-芐氧羰基-D-絲氨酸甲酯。

6.如權利要求4所述的四氫異喹啉類化合物中間體的制備方法，其特征在于：該縛酸劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉中的至少一者。