[發明專利]用于制備神經氨酸衍生物的方法

在審

• 申請號: 201510314653.1
• 申請日: 2012-12-13
• 公開（公告）號: CN105037309A
• 公開（公告）日: 2015-11-11
• 發明（設計）人: 鳥山史彥;桑原泰久
• 申請（專利權）人: 第一三共株式會社
• 主分類號: C07D309/28
• 分類號: C07D309/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 溫宏艷;石克虎

本申請是申請號為201280062083.6、申請日為2012年12月13日的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種用于制備具有神經氨酸酶抑制活性的神經氨酸衍生物的方法。

背景技術

已知由下式表示的化合物或其藥理學上可接受的鹽具有優良的神經氨酸酶抑制活性且可用作用于治療或預防流感的藥物(專利文獻1、2和3)：

[化學式1]

[其中R¹表示具有1-4個碳原子的烷基等，R²和R³可以相同或不同且表示氫原子或具有2-25個碳原子的脂族酰基，X表示羥基、具有1-4個碳原子的烷氧基等，Y表示NH₂等，且Z表示氧原子等]。

已知方法A是一種用于制備由式(I)表示的化合物（其被包括在由前式表示的化合物內）或其藥理學上可接受的鹽的方法(前提條件是，由式(I)表示的化合物可以含有由式(II)表示的化合物的形式的位置異構體)：

[化學式2]

[其中R¹表示具有1-19個碳原子的烷基])(專利文獻4)。

[化學式3]

。

[化學式4]

。

在前述方法A的路線圖中，R¹表示C₁-C₁₉烷基，R²表示C₁-C₄烷基，R³、R⁶和R⁷獨立地表示C₁-C₆烷基，R⁴和R⁵獨立地表示氫原子、C₁-C₆烷基或苯基，或R⁴和R⁵一起形成環丁基、環戊基或氧代基團。

即，在方法A中，在有酸存在下使已知的化合物(1)與具有式R³OH的醇反應以產生化合物(2)(步驟A-1)，在有酸存在下使化合物(2)與乙酸酐反應以產生化合物(3)(步驟A-2)，使化合物(3)與具有式NaOR³的化合物反應以產生化合物(4)(步驟A-3)，使化合物(4)與化合物(5)或化合物(6)反應以產生化合物(7)(步驟A-4)，在有堿存在下使化合物(7)與具有式(R²O)₂SO₂的化合物反應以產生化合物(8)(步驟A-5)，在有路易斯酸存在下使化合物(8)與疊氮基三甲基硅烷反應以產生化合物(9)(步驟A-6)，使化合物(9)與三苯基膦反應(步驟A-7a)，用堿和水處理在步驟A-7a中得到的化合物(步驟A-7b)以產生化合物(10)(步驟A-7)，使化合物(10)與化合物(11)反應以產生化合物(12)(步驟A-8)，使化合物(12)與水反應以產生化合物(13)(步驟A-9)，和在有酸存在下使化合物(13)與化合物(14)反應以產生化合物(I)(步驟A-10)[其可以包括由式(II)表示的化合物]。

在前述方法A的路線圖中，還已知由式(13)表示的化合物的三氟乙酸鹽具有優良的神經氨酸酶抑制活性且可用作用于治療或預防流感的藥物(非專利文獻1或2)：

[化學式5]

。

在前述的專利文獻4的方法A中，通過在步驟A-6中在有路易斯酸存在下使化合物(8)與疊氮基三甲基硅烷反應，產生化合物(9)。由于必須分解殘余的疊氮基三甲基硅烷，以水溶液形式加入用于分解殘余的疊氮基三甲基硅烷的化合物。但是，在使用異丙醇鈦(IV)作為路易斯酸的優選例子的情況下(參見專利文獻4的說明書中的第【0206】段和實施例1(步驟A-6))，當有水存在時，會形成從異丙醇鈦(IV)衍生出的幾乎不可溶的不溶物，由此影響與化合物(9)的分離。在過去，已知四烷醇鈦當被轉化成用羥基羧酸合成的螯形化合物時在室溫以穩定狀態存在于水溶液中(非專利文獻3)。當使用鈦化合物來使具有能夠與所述鈦化合物反應的官能團（諸如羥基、羧基或其酯基、乙酸酯基或環氧基）的聚合物化合物變性時，這類螯形化合物被用于穩定化得到的聚合物組合物。

另外，在前述的專利文獻4的方法A中，還存在生產時間缺乏一致性的問題，因為在步驟A-8中在化合物(10)與化合物(11)反應過程中的反應速率不是恒定的。

現有技術文件

專利文獻