[發明專利]作為ALK抑制劑的嘧啶衍生物

有效

• 申請號: 201510304880.6
• 申請日: 2015-06-04
• 公開（公告）號: CN104987324B
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發明（設計）人: 王學海;許勇;李莉娥;盛錫軍;黃璐;張曉林;樂洋;黃文杰;余艷平;田華;肖強;于靜;楊菁
• 申請（專利權）人: 湖北生物醫藥產業技術研究院有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D401/12;C07D403/12;C07D239/48;C07D409/12;C07D409/14;A61K31/506;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙)11201
• 代理人: 李志東

1.一種化合物，其為式I所示化合物或式I所示化合物的可藥用鹽，

其中，

R₁為氫、鹵素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基；

R₄為氫、鹵素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基，

其中，R₂為下列之一：

R₃為下列之一：

2.一種制備式Ι所示化合物的方法，其特征在于，包括：

(1)使式1所示化合物與式2所示化合物進行接觸，以便獲得式3所示化合物；

(2)使所述式3所示化合物與式4所示化合物進行接觸，以便獲得式5所示化合物；

(3)使所述式5所示化合物發生加氫反應，以便獲得式6所示化合物；

(4)使所述式6所示化合物與式7所示化合物進行接觸，以便獲得式8所示化合物；以及

(5)使所述式8所示化合物與式9所示化合物進行接觸，以便獲得式I所示化合物，

其中，

R₁為氫、鹵素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基；

R₄為氫、鹵素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基，

R₂為下列之一：

R₃為下列之一：

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，

在步驟(1)中，在第一有機溶劑中，在存在NaH時，使所述式1所示化合物與所述式2所示化合物在0攝氏度的溫度下接觸，所述第一有機溶劑為選自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一種，

在步驟(2)中，在正丁醇中、存在對甲苯磺酸條件下，使所述式3所示化合物與所述式4所示化合物接觸，

在步驟(4)中，使所述式6所示化合物與式7所示化合物進行接觸，以便獲得式8所示化合物，是通過下列步驟進行的：

(4-1)提供含有所述式6所示化合物和三乙胺的第一二氯甲烷溶液，以及含有所述式7所述化合物的第二二氯甲烷溶液；

(4-2)將所述第一二氯甲烷溶液與所述第二二氯甲烷溶液混合，所述混合是通過將所述第二二氯甲烷溶液滴加到所述第一二氯甲烷溶液中進行的，所述滴加是在冰水浴冷卻條件下進行的，所述接觸時間為2-5小時，

在步驟(5)中，使所述式8所示化合物與式9所示化合物進行接觸，以便獲得式I所示化合物，是通過下列步驟進行的：

提供含有所述式8所示化合物、三乙胺的乙腈溶液，

向所述乙腈溶液中加入所述式9所示化合物，以便使所述式8所示化合物與所述式9所示化合物進行接觸，所述接觸是加熱回流條件下進行3-5小時。

4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述第一有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺。

5.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，在80攝氏度時，使所述式3所示化合物與所述式4所示化合物接觸。

6.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，在步驟(3)中，所述加氫反應是采用鈀/碳作為催化劑，在氫氣氣氛中進行的。