[發明專利]一種利伐沙班相關物質“二胺”及其合成方法

有效

• 申請號: 201510304496.6
• 申請日: 2015-06-04
• 公開（公告）號: CN104926807B
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發明（設計）人: 孫鐵民;孫長山;趙金龍;李楨
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司21207
• 代理人: 靳玲

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種利伐沙班相關物質“二胺”的合成方法。

背景技術

利伐沙班(rivaroxaban，2)，是由拜耳和強生公司聯合開發的首個口服Xa因子直接抑制劑，臨床主要用于預防髖關節或膝關節置換術患者的靜脈血栓。拜耳公司開發的利伐沙班2008年在歐盟及加拿大等地上市，2009年6月在中國正式上市，2011年在美國上市，至今已在全球50多個國家上市。

利伐沙班是拜耳公司歷經10年研發的新型抗凝藥物，是全球第一個直接Xa因子抑制劑。它能高度選擇性地直接抑制呈游離或結合狀態的Xa因子，產生抗凝作用，具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關系穩定，口服方便，出血風險低的特點。作為新型抗凝藥物，利伐沙班通過口服吸收，藥效持久，一天可只服藥一次，其治療窗寬且無需常規凝血功能監測。這些優勢使利伐沙班成為抗心腦血管和血液系統疾病的新寵。

據IMS Health數據顯示，2008年全球抗血栓藥物市場銷售額為180億美元，同比增長16％，2009年增長率為7.95％，達195億美元。利伐沙班有望成為繼氯吡格雷之后心血管領域新的重磅炸彈級新藥。湯森路透預測，到2015年該藥的銷售額將達到32億美元。市場前景廣闊。

利伐沙班化學名為：化學名為5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，其結構式為：

目前，關于利伐沙班工藝的研究極為活躍,中國專利公開和授權就有十余個。為研究并控制利伐沙班的質量，需要制備其有關物質作為對照品。根據利伐沙班的結構特征和Straub等于2001年在題名Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation的歐洲專利WO0147919中公開的合成工藝可能會有的幾種雜質，報道一些雜質合成方式，據文獻報道利伐沙班的重要雜質之一是“二胺”，但文獻沒有給出“二胺”的結構和合成方法。依據利伐沙班的質量標準中，“二胺”HPLC的吸收峰位置以及我們的研究結果，我們提供“二胺”的化學結構和合成方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種“二胺”的利伐沙班相關物質的結構和合成方法，為研究并控制利伐沙班的質量奠定基礎。

本發明提供的利伐沙班相關物質“二胺”的結構式如下：

分子量：610.5

分子式：C₂₅H₂₄Cl₂N₄O₆S₂

本發明的利伐沙班相關物質“二胺”的合成方法，包括下述步驟：

(1)2-(2-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)氨基)乙氧基)乙酸(化合物3)的合成：

在雙口瓶中加入利伐沙班，依次緩慢加入體積比為3～9:0.5～4:0.5～6冰醋酸、水和35％的濃鹽酸。攪拌下，加熱至30～100℃，保溫反應3～10小時。冷卻至室溫，過濾。濾餅用異丙醇打漿洗2次，即得白色固體化合物3。

(2)5-氯噻吩-2-甲酰氯(化合物5)的合成：

在雙口瓶中加入5-氯噻吩-2-甲酸，不加溶劑或加入溶劑溶解，所用溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、乙醚、丙酮、乙酸乙酯，所用溶劑的量為5-氯噻吩-2-甲酸質量的1～30倍；加入一滴吡啶做催化，緩慢加入氯化亞砜，其中氯化亞砜與5-氯噻吩-2-甲酸的投料比為1～10：1，攪拌下加熱至20～80℃，固體逐漸溶解，保溫反應2～6小時。冷卻至室溫，減壓蒸餾除去多于的氯化亞砜，即得淺黃色油狀液體的化合物5；

(3)2-(2-(5-氯-N-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺基)乙氧基)乙酸(化合物6)的合成：