[發(fā)明專利]Daphmalenine A的O-(二乙胺基)乙基衍生物在制備抗急性腎衰藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510280477.4
• 申請(qǐng)日: 2015-05-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104906091A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-09-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 江春平;吳俊華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京廣康協(xié)生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/439
• 分類號(hào): A61K31/439;A61P13/12;C07D491/107
• 代理公司: 江蘇銀創(chuàng)律師事務(wù)所 32242
• 代理人: 何震花

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及Daphmalenine?A衍生物、制備方法及其用途。

背景技術(shù)

急性腎功能衰竭(Acute?Renal?Failure，ARF)是由多種原因引起的臨床綜合征，可見(jiàn)于臨床各科病人，發(fā)病率高且往往帶來(lái)嚴(yán)重后果，其特點(diǎn)為短期內(nèi)(數(shù)小時(shí)至數(shù)天)腎功能急劇下降，臨床表現(xiàn)為急性少尿(尿量<400mLPd)或無(wú)尿(尿量<100mLPd)，體內(nèi)氮質(zhì)代謝產(chǎn)物排出產(chǎn)生障礙，迅速出現(xiàn)氮質(zhì)血癥，水及電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，并引起全身各系統(tǒng)相應(yīng)功能失調(diào)。引起急性腎衰的主要因素是腎血流量的急劇減少，以及由于腎組織缺血引起的氧化應(yīng)激和細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致腎臟組織結(jié)構(gòu)的破壞和功能的惡化。目前臨床上尚無(wú)公認(rèn)的治療急性腎衰有效的藥物，僅能通過(guò)糾正水電解質(zhì)平衡，糾正酸中毒等對(duì)癥治療措施改善癥狀，后期還需要通過(guò)血液透析維持機(jī)體機(jī)能。在改善腎臟血流灌注障礙和減輕腎組織損傷方面有明顯療效的臨床藥物少見(jiàn)。

從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。

本發(fā)明涉及的化合物Daphmalenine?A是一個(gè)2011年發(fā)表(Yu?Zhang?et?al.,2011.Daphmalenines?A?and?B:Two?New?Alkaloids?with?Unusual?Skeletons?from?Daphniphyllum?himalense.Eur.J.Org.Chem.2011,4103–4107)的化合物，我們對(duì)化合物Daphmalenine?A進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個(gè)新的Daphmalenine?A衍生物，并對(duì)其抗急性腎衰活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗急性腎衰活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開(kāi)了一個(gè)Daphmalenine?A衍生物，其結(jié)構(gòu)為：

本發(fā)明Daphmalenine?A衍生物(III)可通過(guò)下面方法制備：

(1)Daphmalenine?A(I)與1,2-二溴乙烷反應(yīng)得到Daphmalenine?A的O-溴乙基衍生物(II)；

(2)Daphmalenine?A的O-溴乙基衍生物(II)與二乙胺發(fā)生取代反應(yīng)制得Daphmalenine?A的O-(二乙胺基)乙基衍生物(III)。

進(jìn)一步的Daphmalenine?A的O-(二乙胺基)乙基衍生物(III)的制備方法為：(1)將419mg化合物Daphmalenine?A(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.08g的四丁基溴化銨，7.520g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氫氧化鈉溶液；混合物在35攝氏度攪拌12h；12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液；然后對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相為：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v，收集黃色集中洗脫帶即得到Daphmalenine?A的O-溴乙基衍生物(II)的黃色固體。

(2)將化合物II(263mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無(wú)水碳酸鉀(345mg，2.5mmol)，碘化鉀(84mg，0.5mmol)和二乙胺(1460mg，20mmol)，混合物加熱回流10h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有機(jī)相。依次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相為：石油醚/丙酮＝100:1，v/v)，收集黃色集中洗脫帶即得到Daphmalenine?A的O-(二乙胺基)乙基衍生物(III)的黃色膠狀固體(196.8mg,76％)。

本發(fā)明公開(kāi)的化合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。

本發(fā)明的目的是提供Daphmalenine?A衍生物(III)用于治療急性腎衰的用途，即用于制備治療急性腎衰藥物的用途。

本發(fā)明的Daphmalenine?A衍生物(III)對(duì)急性腎衰疾病有明顯的治療作用。

通過(guò)我們的研究發(fā)現(xiàn)Daphmalenine?A衍生物(III)能夠改善腎臟的功能。

以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí)施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1化合物Daphmalenine?A的制備