[發明專利]一種低溶劑殘留鹽酸頭孢替安酯的合成方法

在審

• 申請號: 201510279832.6
• 申請日: 2015-05-27
• 公開（公告）號: CN105061471A
• 公開（公告）日: 2015-11-18
• 發明（設計）人: 林寨偉;李建發;朱建平
• 申請（專利權）人: 廣州南新制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種鹽酸頭孢替安酯的合成方法，其特征在于包括如下步驟:

步驟1：向反應罐中加入乙腈、無水NaI、細粉狀CaCl₂，攪拌下加熱到50℃。向上述混合體系中加入1-氯-乙基環己基碳酸酯，在45～50℃攪拌。反應結束后，在40℃減壓濃縮至干。濃縮殘留物冷卻至0～10℃，依次加入二氯甲烷、純化水,攪拌溶解，靜置、分層，收集有機層。向有機層中加入飽和Na₂S₂O₃·5H₂O溶液中，在0～10℃攪拌、靜置、分層，收集有機層，用飽和NaHCO₃溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮至干。殘留物于5℃以下保存。

步驟2：室溫下在反應瓶中加入碳酸氫鉀、純化水、丙酮，攪拌混合，向混合體系中緩慢加入鹽酸頭孢替安，攪拌使反應完全。向反應體系中加入丙酮，攪拌，然后靜置、分層，傾去上層清液得到頭孢替安鉀鹽。在室溫下將N,N-二甲基乙酰胺(DMA)加入到頭孢替安的鉀鹽，攪拌使鉀鹽溶解。將混合液冷卻至-6～-15℃，然后快速將1-碘乙基-環己基碳酸酯加入到混合液中?？販?6～-15℃攪拌30min。將酯化反應液加入到乙酸乙酯與NaHSO₃溶液混合混合體系中。攪拌、靜置、分層，收集有機層。將冷的純化水、35％的鹽酸同時滴加到有機層中。攪拌、靜置、分層，收集水層。將水層用乙酸乙酯洗滌。洗滌后的水層,在室溫減壓抽除殘余乙酸乙酯。加入純化水稀釋，冷卻至5℃，獲得鹽酸頭孢替安酯的水溶液。向該水溶液中加入CH₂Cl₂,冷卻至5℃。用2.5％的氨水調節溶液的PH至7.5～8.0。靜置、分層，收集有機層。有機層用0.7％NaHCO3溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。將有機層減壓濃縮至總體積的1/4，加入到丙酮異丙醚的混合液，攪拌，然后滴加異丙醚，攪拌結晶。在室溫減壓濃縮至剩余至約1/2原溶液體積。在0～5℃，靜置、結晶，獲得頭孢替安酯的混懸液。過濾，用異丙醚洗滌，在40℃真空干燥，得頭孢替安酯白色固體。

步驟3：在反應瓶中放入頭孢替安酯52.0g，加入水310mL，攪拌形成懸浮混合液。將15％的鹽酸溶液40g冷卻至5℃，加入到混懸液中，在0～5℃下攪拌1小時，完全溶清。在冷凍溫度-20～-40℃，真空度0.1～0.01torr下，將化合物溶液進行冷東干燥，得到白色粉末鹽酸頭孢替安酯，57.4g，收率70.0％。

2.按照權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(1)所述有機溶劑為乙腈、1,4-二氧六環；碘化試劑為碘化鈉、碘化鉀；反應催化劑為無水氯化鈣、分子篩。

3.按照權利要求l所述的合成方法，其特征在于步驟(2)所述堿化鹽酸頭孢替安使用的溶劑為丙酮-水、甲醇-水。

4.按照權利要求l所述的合成方法，其特征在于步驟(2)所述酯化反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。反應溫度為-6～-15℃。

5.按照權利要求l所述的合成方法，其特征在于步驟(3)所述的酸化試劑為15％鹽酸水溶液。

6.按照權利要求l所述的合成方法，其特征在于步驟(3)鹽酸頭孢替酯制備方法為冷凍干燥，冷凍溫度為-20～30℃，真空度為0.1～0.01torr。