[發(fā)明專利]一種含喹唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物及其制備方法和應(yīng)用

在審

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• 申請日: 2015-05-27
• 公開（公告）號: CN104892529A
• 公開（公告）日: 2015-09-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王洪波;姚建文;傅風(fēng)華;張靜文;姚澤宇;孔祥凱;王寧;解曉霞;呂光耀
• 申請（專利權(quán)）人: 煙臺大學(xué)
• 主分類號: C07D239/88
• 分類號: C07D239/88;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 北京輕創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11212
• 代理人: 楊立;王丹

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含喹唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

癌癥是嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病之一，攻克癌癥是目前世界性的研究課題。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報告,全世界癌癥患者每年增加1000萬人,死亡約700萬人,到2020年,癌癥患者每年將新增2000萬人。目前,我國每年大約在超過160萬人患癌癥,130萬人死于癌癥,癌癥正成為僅次于心血管疾病的嚴(yán)重危害人類健康的“第二殺手”。盡管近20年來,分子生物學(xué)的迅速發(fā)展,人們對癌癥的認(rèn)識開始由外及里、由細(xì)胞到分子水平的深入,并且通過化學(xué)成的方法得到了不少的抗癌藥物,但這些化學(xué)合成的抗癌藥大多數(shù)對人體的正常細(xì)胞產(chǎn)生較嚴(yán)重的毒副作用。如何避免傳統(tǒng)抗癌藥物的毒副作用，從而獲得更安全的抗癌新藥物，成為了醫(yī)藥工作者研究的新方向。

隨著蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，人們對于藥物在體內(nèi)作用機(jī)制的認(rèn)識逐漸深入，現(xiàn)代新藥研究已進(jìn)入合理藥物設(shè)計時代，許多選擇性作用于特殊靶點的藥物也不斷被發(fā)現(xiàn)。但對于某些復(fù)雜疾病如癌癥、高血壓、糖尿病、病毒感染及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，單一靶點的藥物通常很難達(dá)到預(yù)期治療效果甚至?xí)霈F(xiàn)不良反應(yīng)，而將幾種不同單一靶點藥物聯(lián)用或選擇使用作用于多個分子靶標(biāo)的“多靶點”藥物治療復(fù)雜疾病時則會有較佳療效。近年來，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了多個多靶點藥物上市，如2005年和2006年分別批準(zhǔn)了索拉非尼和達(dá)沙替尼，2007年批準(zhǔn)了蘇尼替尼和拉帕替尼等。

索拉菲尼(Sorafenib)，商品名Nexavar多吉美，是一種種口服多激酶抑制劑。它具有雙重抗腫瘤作用，一方面抑制Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤的生長，另一方面抑制幾種與新生血管生成和腫瘤發(fā)展有關(guān)的酪氨酸激酶受體的活性，包括血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)等，阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長，從而起到抗腫瘤作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種含喹唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物及其制備方法和應(yīng)用，本申請發(fā)明人在研究索拉非尼及其與多種受體蛋白的結(jié)合模式的基礎(chǔ)上，設(shè)計了一系列含芳香胺結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物，該系列化合物與藥物靶標(biāo)具有良好的匹配模式，對體外腫瘤細(xì)胞株具有良好的抑制活性。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：一種含喹唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物，包括具有通式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，通式I結(jié)構(gòu)如下所示：

其中，R₁選自H、C₁-C₈的烷基、鹵素、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-CN、R₂O-、-SO₂NH₂、-NHSO₂R₃、-NR₄R₅、-CONR₆R₇、-COOR₈、R₉CO-及上述基團(tuán)的二取代或上述基團(tuán)的三取代，R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉分別為H或C₁-C₈的烴基；X選自O(shè)或S。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以做如下改進(jìn)。

進(jìn)一步，所述R₁選自H、C₁-C₄的烷基、F、CI、CF₃、OCF₃、CN、R₂O、NHSO₂R₃、NR₄R₅、CONR₆R₇、COOR₈、R₉CO及上述基團(tuán)的二取代或上述基團(tuán)的三取代，R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉分別為H或C₁-C₄的烴基；