[發(fā)明專利]一種利伐沙班的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510275587.1
• 申請日: 2015-05-26
• 公開（公告）號: CN104817550B
• 公開（公告）日: 2017-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蘇曼;趙孝杰;孫慶偉
• 申請（專利權(quán)）人: 山東鉑源藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 濟南誠智商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司37105
• 代理人: 韓百翠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種利伐沙班的制備方法。

背景技術(shù)

利伐沙班(Rivaroxaban)，化學(xué)名稱為為5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-1,3-惡唑啉-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：

利伐沙班是拜耳和強生公司共同研制開發(fā)的，已于2008年9月和10月分別在加拿大和歐盟獲得上市批準(zhǔn)，商品名為Xarelto。在中國，2009年6月利伐沙班正式上市銷售，商品名為拜瑞妥。到目前為止，利伐沙班已在全球100多個國家獲得批準(zhǔn)，并由拜耳公司在超過75個國家成功上市。利伐沙班是具有口服活性的高選擇性的凝血因子Xa的抑制劑，它被用于治療血栓，包括卒中。與目前臨床上廣泛使用的傳統(tǒng)的抗凝血藥相比，利伐沙班具有以下特點：其具有生物利用度高，治療疾病譜廣，口服方便，無肝毒性，與Xa因子呈可逆性結(jié)合，出血發(fā)生率低，無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測的優(yōu)勢成為急切的臨床需求，對于臨床醫(yī)生來說，也意味著可以簡化術(shù)后的抗凝治療。

WO00147919公開了一種利伐沙班的制備方法，其合成路線如下所示：

該方法由(S)-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺(Ⅰ)與4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮(Ⅱ)反應(yīng)得到2-[(2R)-2-羥基-3-[[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(Ⅲ)。隨后，用碳酰氯等價物將(Ⅲ)轉(zhuǎn)化為2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(Ⅳ)。去除鄰苯二甲酰亞胺保護基得到4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-嗎啡啉酮(Ⅴ)，最后與5-氯噻吩-2-羰基氯(Ⅵ)反應(yīng)得到利伐沙班。該方法產(chǎn)生的雜質(zhì)不易分離去除，一些原料不易回收，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

WO2003000256公開了一種以苯甲氧酰基對硝基苯胺為原料制備利伐沙班的制備方法，其合成路線如下所示：

其中，a:(1).n-BuLi(2).丁酸-R-縮水甘油基酯(3).NH₄Cl/H₂O；b:(1).鄰苯二甲酰胺，DEAD/PPh₃；(2).NH₂NH₂·H₂O,乙醇；(3).5-氯-2-噻吩甲酸，EDC/HOBT；c:Zn/HCl；EDC：1-乙基-(3-二甲基氨基丙級)碳二亞胺；HOBT：1-羥基-1H-苯并三唑·xH₂O。

該方法由苯甲氧?；鶎ο趸桨?Ⅰ)在正丁基鋰催化下與丁酸-R-縮水甘油基酯反應(yīng)生成產(chǎn)物(Ⅱ),隨后在偶氮二甲酸二乙酯存在下與5-氯-2-噻吩甲酸反應(yīng)生成產(chǎn)物(Ⅲ),最后通過鋅/鹽酸發(fā)生還原反應(yīng)生成產(chǎn)物(Ⅳ)，(Ⅳ)繼續(xù)反應(yīng)最終得目標(biāo)產(chǎn)物利伐沙班。該方法雖然步驟少,但是需要用到的中正丁基鋰和偶氮二甲酸二乙酯都較貴，原料苯甲氧?；鶎ο趸桨芬膊怀Ｒ?而且正丁基鋰、水合肼危險性較高，不適工業(yè)化生產(chǎn)。

WO2004060887公開了一種利伐沙班的制備方法，其合成路線如下所示：

其中，a：1,2-2羥基丙胺鹽酸；b：HBr；c：4-(4-氨基苯基)-3嗎啉酮；d：碳酰氯(光氣)或碳酰氯類似物。

該方法以5-氯噻吩-2-甲酰氯(Ⅰ)和1,2-2羥基丙胺鹽酸發(fā)生親核加成反應(yīng)生成5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羥基丙基]-酰胺(Ⅱ)，經(jīng)過溴化反應(yīng)生成5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-溴-2-羥基丙基]-酰胺(Ⅲ)，再以三甲基吡啶為催化劑和4-(4-氨基苯基)-3嗎啉酮反應(yīng)生成5-氯噻吩-2-{(R)-2-羥基-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基]-丙基}酰胺(Ⅳ)，最后和碳酰氯(光氣)或碳酰氯類似物環(huán)合生成目標(biāo)產(chǎn)物利伐沙班。該方法用到了HBr、三甲基吡啶和碳酰氯，三甲基吡啶不太常用，價格較高，氫溴酸是強腐蝕性液體，碳酰氯(光氣)毒性強，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對上述制備方法的不足，提供了一種利伐沙班的制備方法，該方法不使用價格昂貴和有毒的原材料，生產(chǎn)成本低，生產(chǎn)安全性高，對環(huán)境產(chǎn)生的污染小，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種利伐沙班的制備方法，其特征在于，包括下述步驟：