[發明專利]一種丹參酮ⅡA磺酸鈉脂質體及其制備方法

在審

• 申請號: 201510270797.1
• 申請日: 2015-05-25
• 公開（公告）號: CN104856956A
• 公開（公告）日: 2015-08-26
• 發明（設計）人: 楊艷;程俊;郁蕾;毛亮;黃文俊;譚曉秋;李暢;曾曉榮
• 申請（專利權）人: 瀘州醫學院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/58;A61P9/10
• 代理公司: 四川力久律師事務所 51221
• 代理人: 劉雪蓮;王蕓

技術領域

本發明屬于藥物制劑學領域，特別涉及一種載藥脂質體。更具體地說，本發明涉及一種丹參酮ⅡA磺酸鈉脂質體及其制備方法。

背景技術

丹參酮ⅡA是傳統活血化瘀中藥丹參的主要有效成分。丹參酮ⅡA經磺化成鹽形成丹參酮ⅡA磺酸鈉(DS-201)，這是目前臨床用于冠心病、心絞痛、心肌梗塞、腦動脈和視網膜動脈及外周靜脈血栓形成等疾病治療的有效藥物，它具有抗動脈粥樣硬化、縮小心肌梗死面積、顯著增加冠脈血流量，減慢心率，增加心肌收縮力等作用。

有關DS-201的研究已經明確了它的舒血管作用與BK_Ca通道激活相關，研究還表明了其作用特征，包括其作用的Ca²⁺的相關性以及由于對L-型鈣通道的抑制而間接抑制對BK_Ca的激活作用。采用膜片鉗靈敏的測定手段表明，內面向外式膜片，20～150μmol/L的DS-201可以使BK_Ca活性增加5.4～173.2倍。因此，上述研究表明DS-201主要在細胞內發揮BK_Ca激活作用。

目前主要采用以下兩種方法來促進DS-201在細胞膜離子通道內側激活通道的作用。(1)通過增加胞外給藥濃度，但DS-201對細胞膜鈣通道有抑制作用，通過增加胞外藥物濃度的辦法只會導致胞內Ca²⁺濃度的降低而抑制BK_Ca的激活。(2)研究表明DS-201的BK_Ca作用與其磺酸鹽基團有關，因此可以通過結構修飾來增加DS-201進入胞內的量，以此增強BK_Ca激活作用；但是對DS-201進行結構修飾會因對磺酸鹽基團的影響，一定程度上改變DS-201對BK_Ca的激活作用，降低其藥效。若要避開藥物的其它作用選擇性獲得該藥在胞內側的激活效應，必須設計DS-201的藥物投遞系統。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中所存在的上述不足，提供一種丹參酮ⅡA磺酸鈉脂質體。該脂質體的主要成分包括丹參酮ⅡA磺酸鈉(DS-201)、磷脂和膽固醇，藥物活性成分DS-201包埋在脂質體中，可以避開藥物的其他作用，直接將DS-201原藥遞送到細胞膜內側發揮出明顯激活BK_Ca的作用。

本發明的再一目的是提供所述丹參酮ⅡA磺酸鈉脂質體的制備方法。

為了實現上述發明目的，本發明提供了以下技術方案：

本發明所述的丹參酮ⅡA磺酸鈉脂質體，它的組分主要包括丹參酮ⅡA磺酸鈉、磷脂和膽固醇，各組分的重量份配比為丹參酮ⅡA磺酸鈉0.20～0.35份、磷脂25～40份、膽固醇4～8份。

在所述丹參酮ⅡA磺酸鈉脂質體中，丹參酮ⅡA磺酸鈉為藥物活性成分，磷脂和膽固醇為構成脂質體膜的基本成分。

本發明所述的DS-201脂質體屬于大單室脂質體，是以磷脂和膽固醇為膜材構成單室的雙層脂質膜的封閉囊泡，膽固醇分布在脂質膜雙分子層的內部，DS-201的葡萄糖溶液包裹于雙層脂質膜構成的囊泡室中。申請人經多次實驗發現，當DS-201脂質體包括上述重量份配比的組分時，DS-201包裹于脂質體室內，形成的DS-201脂質體是類似生物膜結構的囊泡，對正常細胞無損害和抑制作用，具有細胞親和性，吸附于靶細胞周圍使藥物透過靶細胞，也可通過融合進入細胞內，經溶酶體消化釋放藥物，將DS-201原藥遞送到細胞膜內側發揮出明顯激活BK_Ca作用。

進一步優選地，所述各組分的重量份配比為丹參酮ⅡA磺酸鈉0.25～0.29份、磷脂30～35份、膽固醇5～7份。

最佳優選地，所述各組分的重量份配比為丹參酮ⅡA磺酸鈉0.29份、磷脂33份、膽固醇6份。

優選地，所述磷脂為大豆磷脂、大豆卵磷脂或卵磷脂。大豆磷脂主要含有卵磷脂(約34.2％)、腦磷脂(約19.7％)、肌醇磷脂(約16.0％)、磷酯酰絲氨酸(約15.8％)、磷脂酸(約3.6％)及其他磷脂(約10.7％)。

本發明所述丹參酮ⅡA磺酸鈉脂質體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)按比例分別稱取丹參酮ⅡA磺酸鈉、磷脂、膽固醇；將磷脂溶解于氯仿中，配制成磷脂的氯仿溶液；將膽固醇溶解于氯仿中，配制成膽固醇的氯仿溶液；將葡萄糖溶解于水中，配制成等滲葡萄糖溶液，然后將丹參酮ⅡA磺酸鈉溶解于等滲葡萄糖溶液中，配制成丹參酮ⅡA磺酸鈉的葡萄糖溶液；