[發明專利]琥珀酸索利那新M晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201510261314.1
• 申請日: 2015-05-21
• 公開（公告）號: CN104817555A
• 公開（公告）日: 2015-08-05
• 發明（設計）人: 焦穎芝;宋志春;包金遠;蔣玉偉;張孝清
• 申請（專利權）人: 南京華威醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本領域屬于醫藥技術領域，具體涉及一種琥珀酸索利那新M晶型及其制備方法。

背景技術

索利那新的分子式為C₂₃H₂₆N₂O₂，分子量362.46，化學名為(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯。

索利那新鹽，尤其是琥珀酸索利那新，化學名為(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯丁二酸鹽，作為一種毒蕈堿M₃-受體拮抗劑而被廣泛用于對癥治療機能亢進膀胱患者的緊急失禁和/或排尿頻率增加以及排尿尿急。它于2004年首次在荷蘭、德國、英國、法國及丹麥上市，2005年在美國上市，2009年在中國上市，迄今已在全球50多個國家和地區上市銷售，其結構式如下所示：

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一般來說，固體藥物分子具有多種晶體形態。同一藥物分子的不同晶型在晶體結構、穩定性、可生產性和生物利用度等方面可能會有顯著差異，從而直接影響藥物的療效以及可開發性，因此，藥物晶型研究在藥品研發行業里具有極其重要的意義。關于琥珀酸索利那新晶型的研究已有一些報道，如：美國專利US20080114028指出：出版物IPCOM000147748D公開了琥珀酸索利那新的一種晶型，其特征在于，粉末X-射線衍射圖在2θ＝3.9°，11.2°，14.3°和18.8°±0.2°處有特征峰，和PXRD在2θ＝7.6°，19.3°，21.1°，23.2°和25.2°±0.2°處有特征峰。另外，US20080114028公開了琥珀酸索利那新的另一種晶型，其特征在于，粉末X-射線衍射圖在2θ＝4.3°，11.7°，14.7°，16.2°，18.3°，19.9°，22.3°，23.7°和25.6°±0.2°處有特征峰，該專利還記載了琥珀酸索利那新的合成路線。發明專利CN201110199259公開了琥珀酸索利那新的一種晶型，其特征在于，粉末X-射線衍射圖在2θ＝3.5°,7.1°，10.8°，18.3°，21.5°，22.1°，24.9°和35.5°±0.2°處有特征峰。

本發明人對琥珀酸索利那新的晶型進行研究，提供了一種制備工藝簡單、穩定性優良的琥珀酸索利那新M晶型。

發明內容

本發明的目的是提供一種琥珀酸索利那新M晶型及其制備方法，其具有制備工藝簡單、穩定性優良等優點。

本發明中制備的琥珀酸索利那新M晶型采用D/Max-2500型粉末X-射線衍射儀，使用Cu-Kα輻射，在40KV、40mA測定條件下測得的粉末X-射線衍射圖，以度表示的2θ在3.781±0.2、7.465±0.2、11.188±0.2、18.680±0.2、21.860±0.2及25.165±0.2處有衍射峰，進一步地，以度表示的2θ在3.781±0.2、7.465±0.2、11.188±0.2、13.570±0.2、14.204±0.2、18.213±0.2、18.680±0.2、19.307±0.2、21.011±0.2、21.860±0.2、22.413±0.2、23.077±0.2、25.165±0.2及28.648±0.2處有衍射峰，如圖1所示，其粉末X-射線衍射數據證明為不同于上述已公開晶型的又一種新晶型。

琥珀酸索利那新M晶型的DSC熱分析圖中，有一個尖銳的吸收峰，熔點為146.5℃，所述的DSC升溫速率10℃/min。

為實現上述目的，本發明還提供了用于制備琥珀酸索利那新M晶型的原料藥粗品的制備方法，化學反應表示如下，但不僅限于此方法：

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將索利那新粗品用異丙醇溶解，加入丁二酸，加熱攪拌，反應結束后冷卻，除去溶劑，加入丙酮析晶，抽濾、洗滌、干燥得琥珀酸索利那新粗品。

本發明還提供了琥珀酸索利那新M晶型的制備方法，化學反應表示如下，但不僅限于下列方法：

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將琥珀酸索利那新粗品溶于溶劑，在80℃下加熱攪拌溶清，冷卻析晶，抽濾、洗滌、重結晶，得到此晶型的琥珀酸索利那新。所述溶劑選自：丙酮、異丙醇、乙酸乙酯。