[發(fā)明專利]一種L?鳥氨酸琥珀酸中性鹽的制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510254818.0
• 申請日: 2015-05-18
• 公開（公告）號: CN104829476B
• 公開（公告）日: 2017-05-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 萬紅貴;丁俊峰;萬淼;石楠
• 申請（專利權(quán)）人: 萬紅貴
• 主分類號: C07C229/24
• 分類號: C07C229/24;C07C227/18;C07C55/10;C07C51/41;A61K31/198;A61K31/194;A61P3/10;A61P39/02;A61P1/16;A61P25/34;A61P25/30
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司32218
• 代理人: 劉成群,徐冬濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種L-鳥氨酸琥珀酸中性鹽的制備方法及應(yīng)用。

技術(shù)背景

如今相關(guān)L-鳥氨酸的很多產(chǎn)品被開發(fā)應(yīng)用。L-鳥氨酸在醫(yī)藥領(lǐng)域用于止血搶救、神經(jīng)修復(fù)、保肝護肝、心腦血管等方面；在保健品、食品添加劑中，主要用于飲料、營養(yǎng)品、美容食品、解酒等。L-鳥氨酸相關(guān)的鹽有很多，L-鳥氨酸門冬氨酸治療肝性腦病、肝炎以及保護肝臟，L-鳥氨酸苯乙酸用于因尿素循環(huán)障礙引起的肝性腦病，L-鳥氨酸阿司匹林主要用于心血管病、降血壓等。

琥珀酸是人體三羧酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物，具有抗焦慮、改善睡眠、治療癲癇、催眠等作用。琥珀酸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有很大的關(guān)聯(lián)，它的結(jié)構(gòu)和γ-氨基丁酸、牛磺酸具有相似的結(jié)構(gòu)，所以琥珀酸對焦慮具有很好的治療效果。琥珀酸以鹽的形式作為營養(yǎng)補充食品，并得到了美國食品藥物管理局的批準(zhǔn)。

目前，國內(nèi)外還沒有關(guān)于L-鳥氨酸琥珀酸中性鹽制備及新用途的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對上述技術(shù)問題，提供一種L-鳥氨酸琥珀酸中性鹽的制備方法。

本發(fā)明還有一個目的是提供L-鳥氨酸琥珀酸中性鹽在制藥中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的是通過下列技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種L-鳥氨酸琥珀酸中性鹽的制備方法，該方法首先制備游離的L-鳥氨酸水溶液，將琥珀酸粉末、晶體或者溶液加入到該溶液中，攪拌反應(yīng)，得到L-鳥氨酸琥珀酸中性鹽溶液，再將L-鳥氨酸琥珀酸中性鹽以晶體形式析出。

按上述制備方法得到的L-鳥氨酸琥珀酸中性鹽，其晶體中L-鳥氨酸與琥珀酸的摩爾比列為2:1，并含2個分子結(jié)晶水。

所述的制備方法，其中L-鳥氨酸水溶液獲得方法如下。

方法一、通過微生物發(fā)酵獲得L-鳥氨酸發(fā)酵液，再分離純化獲得L鳥氨酸的水溶液，然后將其濃縮為150-350g/L；

方法二、稱取一定量的L-鳥氨酸鹽溶于水，調(diào)節(jié)pH至1.0-3.0，上用氨水處理過的強酸型陽離子交換柱，然后用去離子水除去雜質(zhì)后，用0.05-1.0mol/L的氨水將L-鳥氨酸洗脫下來，濃縮到150-350g/L。

方法二中L-鳥氨酸鹽為L-鳥氨酸的鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、谷氨酸鹽、苯乙酸鹽、蘋果酸鹽、阿司匹林鹽、α-酮戊二酸鹽、磷酸鹽中的一種或者多種。

所述的制備方法，其中L-鳥氨酸和琥珀酸的開始反應(yīng)摩爾比例為2.3-1.8:1，反應(yīng)溫度為10-50℃。

所述的制備方法，其中結(jié)晶過程中pH為6-8，結(jié)晶時的溫度控制在15-55℃，攪拌轉(zhuǎn)速控制在160-270rpm，結(jié)晶過程中添加的晶種量為結(jié)晶產(chǎn)物理論值的0.6-7wt％，結(jié)晶可以采取降溫、升溫、蒸發(fā)溶劑、加入反溶劑中的一種或多種方式，L-鳥氨酸琥珀酸中性鹽的結(jié)晶初始濃度為100-600g/L。

所述的制備方法，其中所述的反溶劑為親水有機溶劑，優(yōu)選以下物質(zhì)中的一種或者是多種的組合：乙醇、甲醇、乙腈、丙醇、異丙醇、2-丁醇、乙二醇、丙酮，所述的反溶劑的水溶液濃度在70-100％；反溶劑的添加速率為0.1-0.8mL/min，反溶劑的添加量為結(jié)晶液起始液體積的0.5-12倍。

L-鳥氨酸琥珀酸中性鹽在制備治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。

L-鳥氨酸琥珀酸中性鹽在制備解毒藥中的應(yīng)用，所述的解毒藥可以解除蛇毒、酸中毒、氨中毒、或化學(xué)中毒等。

L-鳥氨酸琥珀酸中性鹽在制備戒煙戒毒、保肝護肝的藥物中的應(yīng)用

本發(fā)明在制備方法中，用高效液相色譜法檢測L-鳥氨酸琥珀酸中性鹽的含量。

本發(fā)明的有益效果:

本發(fā)明的制備方法簡單可行、生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品的收率高純度高，可進行工業(yè)化推廣，可以用來治療糖尿病和各類解毒。