[發明專利]積雪草酸衍生物、其制備方法及其在制備抗抑郁藥物中的應用

有效

• 申請號: 201510253756.1
• 申請日: 2015-05-18
• 公開（公告）號: CN104961790B
• 公開（公告）日: 2019-03-26
• 發明（設計）人: 儲智勇;馮旭;欒潔;鄒贏鋅;陳松;張術;郭飛飛
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍海軍醫學研究所
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P25/24;C12P33/00;C12P39/00;C12R1/645
• 代理公司: 上海申新律師事務所 31272
• 代理人: 竺路玲

本發明提供一種符合通式(I)的積雪草酸衍生化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或其任何光學異構體，或任何互變異構體：本發明還提供上述積雪草酸衍生化合物的制備方法，通過微生物對積雪草酸進行結構修飾得到的。本發明還提供一種如上述任一所述積雪草酸衍生化合物或由上述任一所述制備方法制備的積雪草酸衍生化合物用于制備抗抑郁藥物的應用。通過小鼠強迫游泳實驗和小鼠懸尾實驗研究表明本發明的積雪草酸衍生化合物具有較高的抗抑郁活性。

技術領域

本發明屬于天然藥物化學領域，涉及一種化合物，尤其涉及一種積雪草酸衍生物及其制備方法及其在制備抗抑郁藥物中的應用。

背景技術

積雪草酸，又名亞細亞酸，是從藥用傘形科植物積雪草(Centella asiatica(L.)Urban)中提取的烏蘇烷型五環三萜類化合物，其結構式為：

由于積雪草酸具有廣泛的生物學活性，因此被廣泛應用于天然藥物化學領域，對抗腫瘤、改善認知、抗糖尿病、抗炎、抑菌、促進傷口愈合等方面具有很好的效果。

抑郁癥是一種常見而易被忽略的精神疾病，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要類型。臨床可見心境低落與其處境不相稱，情緒的消沉可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，自卑抑郁，甚至悲觀厭世，可有自殺企圖或行為；甚至發生木僵；部分病例有明顯的焦慮和運動型激越；嚴重者可出現幻覺、妄想等精神病性癥狀。每次發作持續至少2周以上、長者甚至數年，多數病例有反復發作的傾向，每次發作大多數可以緩解，部分可有殘留癥狀或轉為慢性。據世界衛生組織公布，各種抑郁癥患病占全球人口3％-5％。預計到2020年，抑郁癥將成為全球的第二大常見疾病。因此，迫切需要安全、高效、低廉的抗抑郁藥。

目前臨床上一線的抗抑郁藥主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI，代表藥物氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI，代表藥物文拉法辛和度洛西汀)、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSA，代表藥物米氮平)等。傳統的三環類、四環類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑由于不良反應較大，應用受到限制。

發明人經多年研究發現積雪草酸具有較好的抗抑郁作用，例如在CN1256090C中詳細提供了積雪草酸的抗抑郁作用，但是其生物利用度較差，因此需要尋找一種抗抑郁活性好、生物利用度更優的積雪草酸衍生物。

發明內容

本發明為解決現有技術中的上述問題提出的。

本發明提供了一類新的積雪草酸衍生化合物。

本發明還提供了一種上述積雪草酸衍生化合物的制備方法及其在制備抗抑郁藥物中的應用。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

本發明的第一個方面是提供一種符合通式(I)的積雪草酸衍生化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或其任何光學異構體，或任何互變異構體：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁可獨立地相同或不同地為氫，羥基，羧基，羰基，C_1-6烷羥基，C_1-6烷羧基，C_1-6烷氧基，未取代或由C_1-6烷基、鹵素、羥基或C_1-6烷氧基一取代或多取代的C_3-6環烷基，或未取代或由鹵素一取代或多取代的C_1-6烷基、C_2-6鏈烯基或C_2-6鏈炔基。