[發明專利]一種利伐沙班中間體（S）-N-環氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的制備方法及其應用

在審

• 申請號: 201510242894.X
• 申請日: 2015-05-12
• 公開（公告）號: CN104803991A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發明（設計）人: 張勝
• 申請（專利權）人: 浙江天順生物科技有限公司
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;C07D413/14
• 代理公司: 杭州裕陽專利事務所(普通合伙) 33221
• 代理人: 應圣義

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及一種利伐沙班中間體，特別涉及利伐沙班中間體(S)-N-環氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的制備方法。

背景技術

利伐沙班是一種新型的可直接口服的抗凝劑。它直接抑制活化凝血因子Xa，抗凝效果確切，不需要持續的監測，安全性較高。2008年9月15日和10月1日，利伐沙班分別在加拿大和歐盟獲得上市批準，商品名為Xarelto。2011年7月1日，拜耳和強生公司共同宣布抗凝血藥物利伐沙班(英文通用名：Rivaroxaban，中文商品名：拜瑞妥，英文商名：Xarelto)已獲FDA批準，用于預防深靜脈血栓形成(DVT)。2011年11月4日，利伐沙班被美國FDA批準用于預防非瓣膜性房顫患者發生卒中或全身性栓塞。

利伐沙班作為一種口服藥物，使用方便，對其制備工藝的研究具有重要意義。(S)-N-環氧丙基鄰苯二甲酰亞胺是利伐沙班的一種重要中間體，但是(S)-N-環氧丙基鄰苯二甲酰亞胺現有的幾種合成路線存在收率不高或者反應條件劇烈等問題。

發明內容

本發明的目的是提供一種工藝路線簡單，經過條件優化后，反應溫和，原材料成本低，收率高的利伐沙班中間體(S)-N-環氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的制備方法，以克服現有技術的不足。

為實現上述目的，本發明采取下述技術方案來實現：

一種利伐沙班中間體(S)-N-環氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的制備方法，包括以下步驟：

步驟a，鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽的合成，在盛有鄰苯二甲酰亞胺反應容器內中，加入無水乙醇，在攪拌下滴加KOH甲醇溶液，滴加1h，在室溫下繼續攪拌3h，反應結束后過濾，所得白色固體用無水乙醇淋洗，烘干；

步驟b，(S)-N-環氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的合成，將鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽加入(R)-環氧氯丙烷中，130℃油浴下加熱反應，得到(S)-N-環氧丙基鄰苯二甲酰亞胺。

進一步，步驟a中KOH甲醇溶液的濃度為80g·L^-1。

進一步，步驟b中反應時間為15h。

進一步，步驟b中，反應結束后減壓蒸餾，干燥后，用石油醚重結晶。

本發明還提供一種一種利伐沙班中間體(S)-N-環氧丙基鄰苯二甲酰亞胺在制備利伐沙班中的應用，采用4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮和(S)-N-環氧丙基鄰苯二甲酰亞胺反應得到5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基)-1，3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，即利伐沙班。

進一步，所述反應以甲醇和水的混合溶液作為溶劑。

進一步，所述溶劑中甲醇和水的體積比為8∶2。

與現有技術相比，本發明具有以下優點：

本發明是首先在盛有鄰苯二甲酰亞胺反應容器內中，加入無水乙醇，在攪拌下滴加KOH甲醇溶液，滴加1h，在室溫下繼續攪拌3h，反應結束后過濾，所得白色固體鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽用無水乙醇淋洗，烘干；反應簡單，條件溫和，收率高。

然后將鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽加入(R)-環氧氯丙烷中，130℃油浴下加熱反應，得到(S)-N-環氧丙基鄰苯二甲酰亞胺。(R)-環氧氯丙烷既作為反應物也作為溶劑，反應速度快，副產物少。總之，本發明的工藝路線僅兩步，步驟簡單，經過條件優化后，反應溫和，原材料成本低，收率高。應用到利伐沙班的制備中，可節約成本，優化工藝。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明進行詳細闡述。

實施例1

鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽的制備

在盛有鄰苯二甲酰亞胺100g(0.68mol)的2500mL圓底燒瓶中，加入無水乙醇800mL，在攪拌下滴加80g·L^-1?KOH甲醇溶液480mL(1h加完，KOH0.69mol)。在室溫下繼續攪拌3h，過濾，所得白色固體用無水乙醇淋洗，烘干，質量為124g。

實施例2：

將3.1g鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽加入15mL(R)-環氧氯丙烷中，130℃油浴下加熱反應，得到2S-(氧烷-2-甲基)異吲哚啉-1，3-二酮，反應時間為15h。反應結束后減壓蒸餾，干燥后，用石油醚重結晶。

實施例3：

5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基)-1，3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的制備