[發明專利]一種利伐沙班中間體5-氯-N-(2-環氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制備方法

有效

• 申請號: 201510240799.6
• 申請日: 2015-05-12
• 公開（公告）號: CN104910141B
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發明（設計）人: 張勝
• 申請（專利權）人: 浙江天順生物科技有限公司
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12
• 代理公司: 衢州維創維邦專利代理事務所(普通合伙) 33282
• 代理人: 高永志

本發明提供了一種利伐沙班中間體5?氯?N?(2?環氧乙烷基甲基)?2?噻吩甲酰胺的制備方法，首先將5?氯噻吩?2?甲酸和甲苯加入反應容器內，慢慢升溫至80～85℃，然后慢慢滴加二氯亞砜，繼續升溫至95～105℃；將反應液降溫至50～60℃，同溫減壓蒸餾蒸出溶劑，加入甲苯后得到5?氯噻吩?2?甲酰氯的甲苯溶液；然后在5?氯噻吩?2?甲酰氯的甲苯溶液中加入異丙烷，然后在冰浴條件下滴加氨水，得到5?氯噻吩?2?甲酰胺；接著向反應容器內加入5?氯噻吩?2?甲酰胺和碳酸鉀，再加入環氧氯丙烷，加熱攪拌后，得到5?氯?N?(2?環氧乙烷基甲基)?2?噻吩甲酰胺。本發明的工藝路線對反應條件進行優化，反應溫和，操作簡單，收率高。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及一種利伐沙班中間體，特別涉及利伐沙班中間體5-氯-N-(2-環氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制備方法。

背景技術

利伐沙班是一種新型的可直接口服的抗凝劑。它直接抑制活化凝血因子Xa，抗凝效果確切，不需要持續的監測，安全性較高。2008年9月15日和10月1日，利伐沙班分別在加拿大和歐盟獲得上市批準，商品名為Xarelto。2011年7月1日，拜耳和強生公司共同宣布抗凝血藥物利伐沙班(英文通用名：Rivaroxaban，中文商品名：拜瑞妥，英文商名：Xarelto)已獲FDA批準，用于預防深靜脈血栓形成(DVT)。2011年11月4日，利伐沙班被美國FDA批準用于預防非瓣膜性房顫患者發生卒中或全身性栓塞。

利伐沙班作為一種口服藥物，使用方便，對其制備工藝的研究具有重要意義。5-氯-N-(2-環氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺是利伐沙班的一種重要中間體，但是2-(氧烷-2-甲基)異吲哚啉-1，3-二酮現有的幾種合成路線存在收率不高或者反應條件劇烈等問題。

發明內容

本發明的目的是提供一種工藝路線簡單，經過條件優化后，反應溫和，原材料成本低，收率高的利伐沙班中間體5-氯-N-(2-環氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制備方法，以克服現有技術的不足。

為實現上述目的，本發明采取下述技術方案來實現：

一種利伐沙班中間體5-氯-N-(2-環氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制備方法，包括以下步驟：

步驟a，5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成，將5-氯噻吩-2-甲酸和甲苯加入反應容器內，攪拌后，慢慢升溫至80～85℃，然后慢慢滴加二氯亞砜，滴加完畢后，繼續升溫至95～105℃；將反應液降溫至50～60℃，同溫減壓蒸餾蒸出溶劑，加入甲苯后得到5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液；

步驟b，5-氯噻吩-2-甲酰胺的合成，在5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液中加入異丙烷，然后在冰浴條件下滴加氨水，得到5-氯噻吩-2-甲酰胺；

步驟c，向反應容器內加入5-氯噻吩-2-甲酰胺和碳酸鉀，再加入環氧氯丙烷，加熱攪拌后，得到5-氯-N-(2-環氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺。

進一步，步驟a中滴加時間為1h。

進一步，步驟a中保溫時間為2h。

進一步，步驟b中，滴加氨水后常溫繼續攪拌2h。

進一步，步驟b中，反應完成后，先加入碳酸鉀溶液，然后用乙酸乙酯萃取，加入石油醚重結晶。

進一步，步驟c中的溶劑為無水二甲基甲酰胺。

進一步，步驟c中，反應溫度為80-90℃。

進一步，步驟c中，反應時間為5h。

進一步，步驟c中，反應結束后加入乙酸乙酯和水，萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥后旋蒸得到目標產物。

與現有技術相比，本發明具有以下優點：