[發明專利]一種抗腫瘤藥物的合成方法有效
| 申請號： | 201510236812.0 | 申請日： | 2015-05-11 |
| 公開（公告）號： | CN104817541B | 公開（公告）日： | 2017-06-16 |
| 發明（設計）人： | 吉民;李元;劉海東;李銳;蔡進;胡海燕 | 申請（專利權）人： | 蘇州東南藥業股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D403/04 | 分類號： | C07D403/04;C07C271/28;C07C269/04;C07C269/06;C07C233/44;C07C231/12;A61P35/00 |
| 代理公司： | 南京知識律師事務所32207 | 代理人： | 張鉑 |
| 地址： | 215000 江蘇省蘇州市工業園區*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 腫瘤 藥物 合成 方法 | ||
1.一種抗腫瘤藥物N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于包括如下步驟：
（1）4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺經Boc酸酐保護后得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯；
（2）步驟（1）所得到的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯與N,N,N’-三甲基乙二胺反應得到化合物4-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯；
（3）步驟（2）所得到的4-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯經還原反應得到化合物2-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺；
（4）步驟（3）所得到的2-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺與丙烯酰氯反應后脫Boc保護基得到化合物2-甲氧基-4- N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺；
（5）步驟（4）所得到的2-甲氧基-4- N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺與3-（2-氯嘧啶-4-基）-1-甲基吲哚反應得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺。
2.根據權利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步驟（1）使用催化劑催化反應的進行，所述催化劑為4-二甲氨基吡啶或吡啶。
3.根據權利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步驟（1）中反應溶劑為二氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯中的一種或幾種。
4.根據權利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步驟（2）中4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯與N,N,N’-三甲基乙二胺在堿性條件下進行反應。
5.根據權利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步驟（2）中反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一種或幾種。
6.根據權利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步驟（3）中所述還原反應為使用鈀碳催化加氫還原，所述鈀碳的用量為4-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯重量的2%~10%。
7.根據權利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步驟（4）中2-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺與丙烯酰氯反應是在溶劑四氫呋喃、1,4-二氧六環、2-甲基呋喃、1,3-二氧戊烷中的一種或幾種中進行，脫Boc保護基是在酸性條件下進行。
8.根據權利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步驟（5）使用催化劑催化反應，所述催化劑為對甲苯磺酸、對甲苯磺酸一水合物或者甲磺酸。
9.根據權利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步驟（5）的反應溶劑為2-戊醇、正丁醇、異丁醇中的一種或幾種。
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