[發明專利]一種席夫堿鉑配合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201510229474.8
• 申請日: 2015-05-07
• 公開（公告）號: CN104910212B
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發明（設計）人: 袁彩霞;盧麗萍;朱苗力;吳艷波
• 申請（專利權）人: 山西大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00
• 代理公司: 山西五維專利事務所(有限公司)14105
• 代理人: 張福增

技術領域：

本發明涉及鉑(II)配合物，具體涉及一種席夫堿鉑(II)配合物及其制備方法和應用。

背景技術：

近年來，癌癥已經成為嚴重威脅人類生命健康的主要疾病之一，在癌癥的最有效治療過程中，鉑類抗癌藥物起著舉足輕重的作用，它們已經成為癌癥化療中不可或缺的藥物，然而，目前上市的鉑類藥物也存許多各種各樣的毒副作用，這些缺點限制了該類藥物更廣泛的應用，同時也促進了人們對鉑類抗癌藥物機理的深入研究，通過尋找不同于經典的順鉑類藥物的可能的抗癌機理，對大量合成的具有新型結構的抗癌鉑配合物進行深入研究，期望得到高效、低毒、水溶性好，選擇性高、與順鉑無交叉耐藥的候選藥物。

眾所周知，以順鉑為主的傳統鉑類抗癌藥物的研究大多是以DNA為作用靶點，然而隨著生命科學技術的不斷深入，科學家們逐漸認識到鉑配合物也可能通過作用于某些蛋白抑制癌細胞的生長、繁殖。其中，蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)由于其活性異常與癌癥發生和發展有著密切聯系，已經成為目前抗癌藥物的一個新靶點。為此我們選擇具有較強生物活性的席夫堿類化合物為配體合成結構簡單的新型鉑(II)配合物，從全新的角度研究了該配合物對PTPs活性的抑制作用及其抗腫瘤效果，本發明鉑(II)配合物結構在國內外尚未見報道。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種席夫堿鉑(II)配合物及其制備方法，以及該配合物作為蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑的應用，和在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明提供的一種席夫堿鉑(II)配合物，其化學式為：Pt[X-PMP][DMSO]Cl，其中X-PMP＝4-X-2-[(苯基亞胺)甲基]-苯酚(其中，X為Cl或者NO₂)，其結構式為：

本發明提供的一種席夫堿鉑(II)配合物的制備方法，包括如下步驟：

(1)合成4-X-2-[(苯基亞胺)甲基]-苯酚配體(X為Cl或者NO₂)(合成方法參照：韓虹，山西大學碩士學位論文，2012，p11-p12)；

(2)合成Pt(DMSO)₂Cl₂前體鉑配合物(合成方法參照：Jerold H.Price，et.al.Inorganic Chemistry,1972,11(6),1280-1284)；

(3)合成席夫堿鉑(II)配合物：按每毫摩爾反應物加入50～100mL甲醇的量，將4-X-2-[(苯基亞胺)甲基]-苯酚配體溶于甲醇溶液中，向其中滴加摩爾量為該反應物1～2倍的三乙胺，使其完全溶解，攪拌下，將與反應物等摩爾量的Pt(DMSO)₂Cl₂加入到上述反應溶液中，反應溶液避光并且通N₂保護，加熱回流反應1～4小時，停止反應，冷卻有沉淀生成，抽濾，產物依次用水和甲醇各洗滌至少3次，真空干燥，得黃色固體粉末。

步驟中所述的X為Cl或者NO₂。

本發明制得的席夫堿鉑(II)配合物能夠有效地抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B，可以用作高效的蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑；同時該類配合物具有較強的體外抑制腫瘤生長的活性，在相同實驗條件下，抑制乳腺癌MCF-7細胞增殖的能力強于順鉑，可以在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明的優點和效果：本發明的席夫堿鉑(II)配合物制備方法簡單，原料易得，成本較低，在一般化學實驗室均可完成，且生產過程對環境無污染；該配合物不僅能夠有效地抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B活性，可作為高效的蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，而且具有比順鉑更強的抑制MCF-7細胞增殖的作用，可為腫瘤治療提供一種新的藥物開發途徑。

附圖說明

圖1本發明席夫堿鉑(II)配合物抑制PTP1B活性的IC₅₀值測定圖

圖2本發明席夫堿鉑(II)配合物和順鉑分別對MCF-7細胞增殖的影響比較

具體實施方式

下面結合附圖和實例對本發明作進一步說明。

實施例1

配合物的制備：

(1)配體4-X-2-[(苯基亞胺)甲基]-苯酚(X為Cl或者NO₂)按照文獻方法(韓虹，山西大學碩士學位論文，2012，p11-p12)制備。