[發明專利]含吲哚骨架的二氫吡唑哌嗪C21甾體皂苷苷元衍生物，及其制備方法與應用

無效

• 申請號: 201510218452.1
• 申請日: 2015-04-30
• 公開（公告）號: CN104829683A
• 公開（公告）日: 2015-08-12
• 發明（設計）人: 金顯友;楊永安;鐘慧;魏元剛
• 申請（專利權）人: 江蘇耐雀生物工程技術有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 許丹丹

1.一種含吲哚骨架的二氫吡唑哌嗪C₂₁甾體皂苷苷元衍生物，其特征在于具有以下通式：

其中，R₁為H或CH₃；R₂為H或CH₃；R₃為H或F；R₄為H或CH₃。

2.一種含吲哚骨架的二氫吡唑哌嗪C₂₁甾體皂苷苷元衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

將對肼基苯甲酸與無水甲醇、氯化亞砜混合，反應得到對肼基苯甲酸甲酯；

將結構式如式I所示的C₂₁甾體皂苷與稀鹽酸、無水乙醇反應，得到如式II所示的C₂₁甾體皂苷苷元；將如式II所示的C₂₁甾體皂苷苷元與重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚絡合物反應，得到如式III所示的晶體狀中間物；

將如式III所示的中間物與KOH水溶液、不同取代基的吲哚-3-甲醛、乙醇反應，得到如式IV所示的中間物；將如式IV所示的化合物與無水乙醇、對肼基苯甲酸甲酯、冰醋酸反應，得到如式V所示的中間物；將如式V所示的中間物KOH加入到甲醇、THF水的混合溶液中，反應得到如式VI所示的化合物；

將如式VI所示的化合物和N-甲基哌嗪加入到二氯甲烷里，滴加含有DCC/DMAP的二氯甲烷混合溶液，反應得到如式VII所示的中間物；將如式VII所示的中間物與二氯甲烷、三溴化硼反應，得到如式VIII所示的晶體狀目標化合物，

式IV到式VIII中，R₁為H或CH₃；R₂為H或CH₃；R₃為H或F；R₄為H或CH₃。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于按以下步驟進行：

步驟1，在-5～5℃下，向反應器中加入無水甲醇、氯化亞砜、對肼基苯甲酸，攪拌0.5～1h左右后，常溫繼續攪拌3～5h，反應結束后，過濾，將得到的固體洗滌，干燥，重結晶，得到對肼基苯甲酸甲酯；

步驟2，在室溫攪拌下，向反應器中加入結構式如I所示的C₂₁甾體皂苷TenacissosideA、稀鹽酸、無水乙醇，攪拌0.5～1.5h后，接著回流反應7～9h，反應結束后，過濾，將所得固體洗滌，干燥，重結晶，得到部分還原化的晶體狀如式II所示的C₂₁甾體皂苷苷元；

步驟3，在冰水浴攪拌作用下，向反應器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚絡合物、如式II所示的C₂₁甾體皂苷苷元，攪拌0.2～1h左右后，再回流反應5～7h，反應結束后，過濾，將所得固體洗滌，干燥，重結晶，得到如式III所示的晶體狀中間物；

步驟4，在室溫攪拌下，向反應器中加入如式III所示的中間物、KOH水溶液、不同取代基的吲哚-3-甲醛、乙醇，攪拌反應3～5h后，稀鹽酸酸化，調節pH為6～7，過濾，將所得固體洗滌，干燥，得到如式IV所示的中間物；

步驟5，將如式IV所示的化合物、無水乙醇、對肼基苯甲酸甲酯、冰醋酸加入到反應器中，室溫攪拌反應0.5～1.5h后，仍有部分固體不溶；接著回流反應5～7h，反應結束后，過濾，將固體洗滌，干燥，重結晶，得到如式V所示的晶體狀中間物；

步驟6，將如式V所示的化合物、KOH加入到甲醇、THF水的混合溶液中，回流反應5～7h，反應結束后，稀鹽酸酸化調節pH值小于7，將溶液倒入飽和食鹽水中，過濾，將所得固體洗滌，真空干燥，重結晶，得到如式VI所示的晶體狀化合物；

步驟7，把如式VI所示的化合物和N-甲基哌嗪加入到二氯甲烷里，混勻溶解，在-5～5℃左右攪拌下滴加含有DCC/DMAP的二氯甲烷混合溶液，反應0.5～1h左右后，在30～40℃攪拌下接著反應6～10h，反應結束后，將反應液倒入飽和食鹽水中，過濾，將所得固體洗滌，干燥，重結晶，得到如式VII所示的晶體狀中間物；

步驟8，在-25～-15℃攪拌下，向反應器中加入如式VII所示的中間物、二氯甲烷，并逐步滴加三溴化硼，繼續攪拌反應0.5～1.5h左右后，室溫繼續反應10～14h，反應結束后，過濾，將所得固體洗滌，真空干燥，重結晶，得到如式VIII所示的晶體狀目標化合物。