[發明專利]一種含有利奈唑胺的組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201510213311.0
• 申請日: 2015-04-30
• 公開（公告）號: CN104784113B
• 公開（公告）日: 2017-09-29
• 發明（設計）人: 蔣代財;汪飛;郭禮新;郭暉
• 申請（專利權）人: 成都國為生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/5377;A61P31/04
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技術領域

本發明涉及藥物制劑，具體涉及一種含有利奈唑胺的組合物及其制備方法。

背景技術

利奈唑胺（LINEZOLID，(S)-N-{[3-(3-氟4-(4-嗎啉基)苯)2-氧-5 唑啉]甲基}-乙酰胺）又名利奈唑酮、嗎啉唑酮，是一種人工合成的新型噁唑烷酮類抗生素，作用于細菌50S核糖體亞單位，并且最接近作用部位。與其它藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉移酶活性，只是作用于翻譯系統的起始階段，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復合物的形成，從而抑制了細菌蛋白質的合成。

利奈唑胺由美國Pharmacia&Upjohn公司研究開發，2000年獲得美國FDA批準上市，用于治療革蘭陽性(G⁺)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內獲得性肺炎(HAP)、社區獲得性肺炎(CAP)、復雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。2006年在中國上市，商品名為斯沃（ZYVOX）。

CN1211058C公開了一種利奈唑胺靜脈注射液的配方：利奈唑胺2.0mg/mL，檸檬酸鈉二水合物1.64 mg/mL，無水檸檬酸0.85mg/mL，葡萄糖一水合物50.24 mg/mL，鹽酸（10%）或氫氧化鈉（10%）適量，調節PH至4.6～5.0，注射用水適量加至1.0mL。并且還同時公開了利奈唑胺注射液的配制步驟和方法：將注射用水加熱至約50～約65℃；接著，將檸檬酸鈉、檸檬酸和葡萄糖加入，攪拌至溶解；將嗎啉噁酮的水性漿料加入前述的混合物中攪拌至溶解；攪拌下將混合物冷卻至25℃；測PH值，如果需要則進行調節；最后，有必要的話可用注射用水調整體積。混合物過濾后注入灌輸容器中，包好并且最終用濕熱滅菌。

然而，利奈唑胺的化學穩定性較差，光照、酸、堿等均會對其產生不利影響。本發明申請人按照上述制備方法制備得到的利奈唑胺注射液，在進行加速實驗時，即在40±2℃，濕度70±5%下放置6個月后，經檢測發現部分批次產品的溶液顏色變深，并且一單個未知雜質（以下稱為雜質PUN-G102）的含量達0.32%～0.45%，遠超過其進口藥品注冊標準的要求（標準號：JX20020186，規定單個未知雜質不得過0.2%），而藥品中的雜質不僅影響了藥物的純度，也可能會降低藥物的療效、影響藥物的穩定性，甚至可能對人體健康產生危害或產生其他副作用，因此，為了保證病人用藥安全、有效和質量可控，必須對其進行更為嚴格的控制。

CN102643251A公開了一種利奈唑胺的堿性降解雜質以及含該降解雜質小于0.1w/v的利奈唑胺葡萄糖注射液以及制備方法，本發明申請人按照其實施例1的方法制備該堿降解雜質并對其進行檢測，發現該堿降解雜質并非本發明所指的雜質PUN-G102，按照其實施例4方法制備的利奈唑胺注射液，在加速實驗后仍有部分批次產品的雜質PUN-G102含量高于0.2%。

CN102973500A公開了一種含利奈唑胺的氯化鈉注射液，以氯化鈉代替葡萄糖，以避免在存儲過程中溶液色澤變深，但此方法只能避免高溫滅菌時葡萄糖產生降解產物5-羥甲基糠醛，無法對雜質PUN-G102的含量進行控制，而且氯化鈉注射液具有配伍局限性，一些特異質體質患者如：心力衰竭者、肺水腫患者、腦水腫、顱內壓增高者、妊娠高血壓綜合癥等，不能采用氯化鈉注射液，以利奈唑胺氯化鈉注射液替代葡萄糖注射液會大大限制藥品的使用人群。

CN101948442A公開了一種由利奈唑胺、增溶劑和PH調節劑組成的凍干粉針制劑，由于凍干粉針劑型在制備過程中避免了高溫對藥物的影響，同時藥物粉末以真空狀態存在，與注射液相比，大大提高了產品穩定性，但是凍干制劑由于不能熱壓滅菌，相比于注射液無菌保證水平低，臨用前需要加入溶劑復溶，使用極不方便，并且設備投入大，耗能高，導致生產成本上升。

因此，開發一種穩定性更好，安全性更高、使用人群廣泛、生產成本較低的利奈唑胺注射液，保證產品有效、安全、經濟，是十分必要的。

發明內容

為了克服利奈唑胺注射液現有技術存在的穩定性、安全性、適用性及生產成本方面等問題，本發明提供了以下技術方案：