[發明專利]一類海洋真菌來源的縮酚酸類化合物及其治療II型糖尿病的應用

有效

• 申請號: 201510205871.1
• 申請日: 2015-04-27
• 公開（公告）號: CN104987319B
• 公開（公告）日: 2017-05-17
• 發明（設計）人: 佘志剛;陳森華;劉昭明;劉亞月;譚春兵;陸勇軍;何磊
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D321/10
• 分類號: C07D321/10;C12P17/08;A61P3/10;C12R1/645
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司44102
• 代理人: 陳衛

技術領域

本發明涉及藥物化合物領域，具體涉及海洋真菌來源的藥物化合物，更具體地，涉及一類海洋真菌來源的縮酚酸類化合物及其治療II型糖尿病的應用。

背景技術

目前，全球范圍內的II型糖尿病患病人數超過3.7億人，而且患者的人數還正在快速增長。該增長與經濟發展、人口老齡化、日益城市化、飲食習慣改變、體力活動減少和其他生活方式的改變有關。因而，II型糖尿病被認為是21世紀全球各國公共衛生安全最嚴峻的挑戰之一。在II型糖尿病中，機體能夠產生胰島素，但因胰島素分泌相對不足或作用缺陷(也稱為胰島素抵抗)，導致血糖升高。而α-葡萄糖苷酶是治療早期II型糖尿病的一種重要的靶標。它是一類能夠從含有α-葡萄糖苷鍵底物的非還原端催化水解α-葡萄糖基的酶的總稱。α-葡萄糖苷酶廣泛分布于生物體中，參與食物消化、糖蛋白的生物合成，多糖及糖復合物的合成與分解代謝等許多生物過程。α-葡萄糖苷酶抑制劑是一類以延緩腸道碳水化合物吸收而達到治療糖尿病的口服降糖藥，其作用原理是：競爭性抑制位于小腸的各種α-葡萄糖苷酶，使分解為葡萄糖的速度減慢，從而減緩腸道內葡萄糖的吸收，改善餐后血糖的高峰。研究證實，α-葡萄糖苷酶抑制劑可以防治餐后高血糖癥和緩解高胰島素血癥，同時可以提高糖耐量。當前，臨床用藥的α-葡萄糖苷酶抑制劑主要有阿卡波糖和伏格列波糖。為了避免或減少當前藥物的不良副作用或耐藥性，同時提供更多候選藥物，因此尋找新的α-葡萄糖苷酶抑制劑并發展成為藥物是十分必要的。

發明內容

本發明的目的在于針對目前II型糖尿病治療藥物存在的缺陷，提供一類海洋真菌來源的縮酚酸類化合物。

本發明的另一個目的是提供一類海洋真菌來源的縮酚酸類化合物的制備方法。

本發明的在一個目的是提供一類海洋真菌來源的縮酚酸類化合物在制備治療II型糖尿病藥物中的應用。

為了實現上述目的，本發明是通過以下技術方案予以實現的：

一類海洋真菌來源的縮酚酸類化合物，其結構式如式(Ⅰ)所示：

所述縮酚酸類化合物1–6是從海洋真菌Meyerozyma sp.HZ-Y2的發酵液中分離獲得的；所述海洋真菌Meyerozyma sp.HZ-Y2于2015年4月6日保藏在中國典型培養物保藏中心，保藏地址為中國武漢市武漢大學，保藏編號為CCTCC NO：M 2015203。

優選地，上述縮酚酸類化合物的制備方法如下：

S1.將海洋真菌Meyerozyma sp.HZ-Y₂接入種子培養基，搖床培養，得到種子培養液；

S2.將種子培養液接入發酵培養基中，靜置培養；

S3.將發酵產物過濾得到菌體，菌體用甲醇浸泡，減壓濃縮，得到浸膏，再經層析分離，得到縮酚酸類化合物1–6。

作為一種優選方案，上述制備方法中，步驟S1所述種子培養基的組分為：馬鈴薯200g，葡萄糖20g，水1L。

作為一種優選方案，上述制備方法中，步驟S2所述發酵培養基的組分為：東北大米7000g，海鹽210g，水7L。

作為一種優選方案，上述制備方法中，步驟S1所述搖床培養條件為：轉速200rpm，溫度28℃，培養時間72h。

作為一種優選方案，上述制備方法中，步驟S2所述靜置培養溫度為25℃，培養時間為28天。

作為一種優選方案，上述制備方法中，步驟S3所述浸膏用硅膠柱層析進行分離，分離用10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、100％的乙酸乙酯/石油醚梯度淋洗。

浸膏經層析分離時，第6組分采用葡聚糖凝膠Sephadex LH-20層析，用體積比為1：1的甲醇-氯仿為洗脫劑進行洗脫，再用硅膠柱層，25％乙酸乙酯-石油醚為洗脫劑，獲得化合物2和6。第8組分采用葡聚糖凝膠Sephadex LH-20層析，用體積比為甲醇為洗脫劑進行洗脫，再用硅膠柱層，30％乙酸乙酯-石油醚為洗脫劑，獲得化合物3和4。第15組分采用葡聚糖凝膠Sephadex LH-20層析，用體積比為1：1的甲醇-氯仿為洗脫劑進行洗脫，再用半制備反相高效液相色譜制備得到化合物1和5。

本發明的縮酚酸類化合物1-6對α-葡萄糖苷酶有抑制作用，可用于制備α-葡萄糖苷酶抑制劑藥物，治療II型糖尿病。因此，本發明要求保護縮酚酸類化合物1-6在制備治療II型糖尿病藥物中的應用。另外，本發明還保護縮酚酸類化合物1-6在制備α-葡萄糖苷酶抑制劑中的應用。