[發(fā)明專利]基于金納米星的多功能抗腫瘤靶向診斷治療藥物的制備方法及應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510199648.0
• 申請日: 2015-04-25
• 公開（公告）號: CN104758948B
• 公開（公告）日: 2017-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王蕾;孟德輝;郝永偉;張潘潘;史進進;趙亞林;李懂;張兵詳;張振中;張云
• 申請（專利權(quán)）人: 鄭州大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/02;A61K41/00;A61K49/04;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州天陽專利事務(wù)所(普通合伙)41113
• 代理人: 聶孟民

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是一種基于金納米星的多功能抗腫瘤靶向診斷治療藥物（系統(tǒng)）的制備方法及應用。

背景技術(shù)

納米金/銀是以金、銀的金屬鹽為原料，通過控制實驗條件合成具有不同性質(zhì)的納米尺度的金或銀。目前可以通過不同的合成方法，合成球形、棒形、星形等形態(tài)，從而使納米金/銀具備不同的理化特性，其尺寸大小一般10～100 nm。它們具備如下優(yōu)點: （1）制備過程簡單，分散性好；（2）可調(diào)控的介電、光電特性；（3）顆粒表面與生物分子(如抗體、激素、蛋白等)能有效結(jié)合；（4）良好的生物相容性和穩(wěn)定性；（5）具有表面增強拉曼散射（SERS）性質(zhì)；（6）納米金能很好地吸收近紅外光，并將之轉(zhuǎn)化為熱能或者產(chǎn)生單線態(tài)氧，是一種優(yōu)良的光熱/光動力材料；（7）可作為抗腫瘤藥物的載體。

射頻（Radiofrequency， RF）是一種高頻交流變化電磁波的簡稱，表示可以輻射到空間的電磁頻率，頻率范圍從300KHz～30GHz之間。其中最常用頻率是13.56MHz。在13.56 MHz射頻作用下，納米金材料溶液的溫度比無射頻照射的納米金材料溶液升高10～20℃。射頻治療是通過射頻電磁場對人體局部組織進行加熱治療，其作用主要是通過感應電作用、電解作用以及熱效應等對組織產(chǎn)生的生物學效應，從而殺死腫瘤細胞或者組織。

金納米星作為一種新型納米材料，有內(nèi)核和尖銳分支結(jié)構(gòu)組成，其核結(jié)構(gòu)與尖端分支結(jié)構(gòu)在近紅外區(qū)均具有等離子共振吸收峰，能夠在射頻照射的情況下可以產(chǎn)生活性氧，活性氧包括單線態(tài)氧、超氧負離子等。金納米星的純態(tài)氧發(fā)生的量子產(chǎn)出率顯著高于其他代表性的光敏劑（例如：卟啉類），并且對人體無毒性，因此，被寄予較大期望用作光動力學治療療的光敏劑。金納米星在射頻照射下產(chǎn)生活性氧為高度反應性的，并且可以表現(xiàn)出明顯的細胞毒性，比如裂解細胞中的DNA，抑制細胞的有絲分裂以及生長，還可以抑制細胞蛋白水解酶的活性。由此推斷，金納米星可以用于射頻治療腫瘤。

金納米星在高鹽和某些生物分子(核酸、蛋白質(zhì)等)存在情況下易發(fā)生聚集和團聚，穩(wěn)定性差。為提高金納米星的穩(wěn)定性和生物相容性，我們將巰基化的聚乙二醇和聚醚酰亞胺通過巰基和金形成的硫金鍵連接于金納米星表面。將水溶性的具有長循環(huán)特性的聚乙二醇連接于金納米星表面，不但能夠利用空間位阻效果，改善金納米星穩(wěn)定性，延長體內(nèi)循環(huán)時間，降低毒性，而且聚乙二醇攜帶的不同側(cè)鏈結(jié)構(gòu)為金納米星表面的靶向修飾提供了有效的修飾位點。另外，巰基化聚醚酰亞胺含有較多質(zhì)子化的多級氨的氮原子，能夠在酸性的溶酶體中大量捕獲質(zhì)子，導致溶酶體滲透性腫脹、破裂，進而將內(nèi)吞的藥物迅速釋放到細胞質(zhì)，實現(xiàn)溶酶體逃逸。

有研究表明，NGR基序可以特異性靶向腫瘤血管的氨基肽酶N（CD13），但是對正常的髓樣細胞或上皮細胞中表達的氨基肽酶基本沒有影響。因此，本研究利用NGR作為腫瘤靶向分子，利用末端用半胱氨酸進行修飾的NGR多肽通過硫金鍵連接于金納米星表面以達到腫瘤靶向的目的。

阿霉素是一種廣譜的化療藥物，在臨床上常用于治療乳腺癌,兒童實體瘤，軟組織瘤，惡心淋巴癌等惡性腫瘤。近年來的臨床研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞對阿霉素的耐藥性，以及其潛在的心臟毒性限制了其進一步的應用。若長期使用阿霉素容易導致心肌損傷，可誘發(fā)充血性心力衰竭。臨床腫瘤病理學研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織局部組織缺血時，腫瘤間質(zhì)液會出現(xiàn)異常酸化現(xiàn)象及pH比正常組織低的事實。因此，鑒于腫瘤的微酸性環(huán)境，我們將阿霉素通過低pH敏感的腙鍵連接于靶向藥物傳遞系統(tǒng)中，不但能夠借助靶向遞送系統(tǒng)將藥物遞送至腫瘤部位，而且能夠?qū)崿F(xiàn)藥物在酸性腫瘤微環(huán)境中有效釋放，進而提高療效、降低毒副作用。同時，由于PEI的質(zhì)子海綿作用，促進藥物溶酶體逃逸，減少藥物在溶酶體內(nèi)的降解，可以進一步提高藥物的抗腫瘤效果。