[發明專利]作為用于治療增生性疾病的MEK抑制劑的吖丁啶

有效

• 申請號: 201510197206.2
• 申請日: 2006-10-05
• 公開（公告）號: CN104892582B
• 公開（公告）日: 2019-09-27
• 發明（設計）人: N·艾;N·K·阿南德;O·J·鮑爾斯;J·布塞紐斯;S·科斯坦佐;J·K·柯蒂斯;L·杜本科;A·A·喬希;A·R·肯尼迪;A·I·金;E·科爾通;J-C·L·馬納羅;C·J·皮托;K·D·賴斯;T·H·曾;S·C·德菲納;C·M·布萊齊
• 申請（專利權）人: 埃克塞利希斯股份有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;C07D401/14;C07D401/04;A61K31/513;A61P35/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 王國祥

1.制備化合物22b

或其鹽酸鹽的方法，包括以下步驟：

1)在無水氮氣下，在(2-甲基丙基)鋰的存在下，在無水二乙醚中，在-78℃的初始溫度同時保持內部溫度小于-60℃，將3-氧吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯與哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯，反應生成化合物2-(3-羥基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯，

2)在二甲基氨基吡啶存在下，在0℃的溫度，使用二氯甲烷作為溶劑，采用(R)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯對進行酯化反應生成化合物(2R)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯，和(2S)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯，的非對映異構體混合物；

3)采用硅膠快速色譜使用己烷：乙酸乙酯3:1作為洗脫劑分離步驟2所示的化合物的非對映異構體混合物；

4)在1M的氫氧化鈉存在下在甲醇中于室溫水解酯，(2S)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯生成(2S)-2-(3-羥基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯，

5)在10％Pd/C和氫氣存在下，在甲醇中于室溫通過在環境壓力下氫化脫掉(2S)-2-(3-羥基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯，中的芐氧羰基基團生成(2S)-2-(3-羥基-吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯；

6)在二異丙基乙胺存在下，在四氫呋喃中于室溫的溫度，將3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟與(2S)-2-(3-羥基-吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯反應生成(2S)-2-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羥基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯，

7)在甲醇中于室溫將4N的在二氧雜環己烷中的HCl添加至步驟6的產物，得到式22b化合物；以及，任選地，

8)通過添加4N的在二氧雜環己烷中的HCl將在甲醇中于室溫的步驟7的產物的pH值調節為約1，得到為鹽酸鹽的式22b化合物。