[發(fā)明專利]一種喹乙醇緩釋顆粒及其制備方法和應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2015-04-14
• 公開（公告）號: CN104814931B
• 公開（公告）日: 2017-12-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃顯會;許穎;劉雅紅
• 申請（專利權(quán)）人: 華南農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/498;A61P31/04;A23K10/30;A23K20/195
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司44102
• 代理人: 任重

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于動物藥品的制備技術(shù)領(lǐng)域。更具體地，涉及一種喹乙醇緩釋顆粒及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

喹乙醇(Olaquindox)是德國Bayer公司上世紀70年代開發(fā)的一種化學(xué)合成喹噁啉類抗菌藥物。

喹乙醇具有亞慢性毒性、急性毒性和遺傳毒性。將喹乙醇混于大鼠的標準飼料中，按不同劑量分組連續(xù)飼喂90天(d)，結(jié)果表明喹乙醇的主要毒性靶器官為肝、腎，可造成肝、腎的實質(zhì)性病變；用小鼠進行蓄積系數(shù)法及20d蓄積試驗法試驗，結(jié)果喹乙醇蓄積系數(shù)為3，表明其具有中等至明顯的蓄積毒性，20d蓄積試驗中1/20LD₅₀組有動物死亡，其它組也有劑量反應(yīng)關(guān)系；有研究表明，在65kg雛鴨飼料中添加喹乙醇125g，飼喂雛鴨1300羽，結(jié)果次日死亡300多羽，剖檢急性死亡雛鴨，見嗉囊內(nèi)有黃色粘稠狀多量飼料及液體，肝臟腫脹，質(zhì)脆變硬，血液凝固不良等病變；為小鼠腹腔注射喹乙醇100mg/kg即出現(xiàn)微核試驗陽性反應(yīng)，進行喹乙醇誘發(fā)小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核試驗和喹乙醇誘發(fā)CHL細胞染色體畸變試驗均可證實喹乙醇的遺傳毒性。我國農(nóng)業(yè)部早在2001年168號公告中就對喹乙醇的應(yīng)用范圍和劑量作了嚴格規(guī)定：喹乙醇只能用于體重低于35kg的豬，禁用于家禽及水產(chǎn)養(yǎng)殖。

即使如此，由于喹乙醇具有抗菌和促生長雙重作用，具有廣譜的抑菌作用，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有抑制作用，特別是對革蘭氏陰性菌引起的腸道感染具有優(yōu)良的效果，對四環(huán)素、酰胺醇類等耐藥菌株仍然有效，其應(yīng)用仍然得到重視。其對致病性和溶血性大腸桿菌具有選擇性作用且不影響動物體內(nèi)必須的大腸桿菌和腸內(nèi)有益的革蘭氏陽性菌，對密螺旋體引起的豬痢疾有較好的療效，為預(yù)防和治療豬痢疾的高效藥物。對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、綠膿桿菌、痢疾密螺旋體等也有抑制作用，且優(yōu)于金霉素、四環(huán)素、氨芐青霉素。同時，喹乙醇還能影響代謝，促進合成，提高飼料能量的利用效果，提高氮的沉積，從而使蛋白質(zhì)、細胞形成和組成增多，達到增加動物體重、促進生產(chǎn)的目的，因此喹乙醇有廣闊的市場應(yīng)用前景。

傳統(tǒng)喹乙醇預(yù)混劑內(nèi)服吸收迅速，豬內(nèi)服的生物利用度高達100％，因而，德國拜耳將其開發(fā)成為促生長的飼料藥物添加劑，我國目前批準的喹乙醇預(yù)混劑也是用作35kg前的仔豬促生長。另一方面，按照傳統(tǒng)的喹乙醇預(yù)混劑生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的粉粒型和顆粒性均易產(chǎn)生粉塵和靜電，極易使不同批次飼料生產(chǎn)過程產(chǎn)生交叉污染。普通喹乙醇預(yù)混劑在預(yù)防斷奶仔豬下痢或腹瀉時劑量需要推薦劑量的2～3倍，即每噸飼料添加200～300g才能有效，遠遠超過法定劑量50～100g/噸。

因此研究新的制劑，實現(xiàn)發(fā)揮喹乙醇在腸道抗菌作用、增強喹乙醇的腸道抗菌效果，使其在腸道全過程釋放、延長喹乙醇在腸道后端的作用濃度和時間、同時減少在飼料生產(chǎn)過程中交叉污染的目的，成為本領(lǐng)域亟待解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有喹乙醇制劑的缺陷和技術(shù)不足，提供一種通過緩慢釋放、實現(xiàn)在腸道全過程釋放、延長喹乙醇在腸道后端的作用濃度和時間的喹乙醇緩釋顆粒制劑。

本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問題是提供所述喹乙醇緩釋顆粒制劑的制備方法，生產(chǎn)工藝簡單。

本發(fā)明還有一個目的是提供所述喹乙醇緩釋顆粒制劑的應(yīng)用。

本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

本發(fā)明提供一種喹乙醇緩釋顆粒，由喹乙醇原料、分散劑和釋放阻滯劑制備得到，所述喹乙醇原料、分散劑和釋放阻滯劑的用量比例如下：按照質(zhì)量百分比100％計，喹乙醇原料占5～50％，釋放阻滯劑占1～10％，余量為分散劑；

所述分散劑為單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、石蠟、動物蠟、植物蠟或脂肪粉中的一種或幾種；混合使用時，混合比例不做嚴格限定；

所述釋放阻滯劑為乙基纖維素、纖維醋酸酯、羥丙基甲纖維素酞酸酯或醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯等中的一種或幾種；混合使用時，混合比例不做嚴格限定。

優(yōu)選地，所述釋放阻滯劑所占質(zhì)量百分比為2～8％。

所述動物蠟為蟲蠟、蜂蠟、鯨蠟或羊毛蠟等。

所述植物蠟為巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、米糠蠟、甘蔗蠟或月桂蠟等。

本發(fā)明同時提供所述喹乙醇緩釋顆粒的一種優(yōu)化的制備方法，采用流化噴霧工藝制備得到，包括離心噴霧流化或壓力流化噴霧工藝，包括以下步驟：

S1.按照比例稱取分散劑，加熱融化，混合均勻；

S2.將喹乙醇原料加入到S1步驟混合均勻后的分散劑中，攪拌均勻，得到混勻物料；