[發明專利]一種熊果酸與胺類環糊精的包合物

在審

• 申請號: 201510167920.7
• 申請日: 2015-04-10
• 公開（公告）號: CN104857003A
• 公開（公告）日: 2015-08-26
• 發明（設計）人: 廖霞俐;高凱;牛繞梅;楊銅澤;楊波;楊健
• 申請（專利權）人: 昆明理工大學
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61K47/48;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域

本發明為制藥技術領域，涉及一種熊果酸與胺類環糊精的包合物。

背景技術

????熊果酸（如式Ⅱ所示）英文名為Ursolic?acid，簡稱UA，又名烏索酸、烏蘇酸，是一種天然的五環三萜類化合物，廣泛來源于多種植物中，如木犀科植物女貞的葉、唇形科植物夏枯草的全草、杜鵑花科植物熊果的葉和果實以及薔薇科植物枇杷的葉等；

現代藥理學研究表明，熊果酸具有多種重要的生物活性，如鎮靜、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗潰瘍、肝保護、降血脂及抗氧化功能等。同時，熊果酸在抗腫瘤作用上也備受關注，近年來國內外學者對其抗腫瘤活性及作用機制已有大量的研究。研究表明，熊果酸對人結腸癌細胞、白血病細胞、人肺癌細胞等多種腫瘤細胞有較強的抑制作用。其作用機制主要有抑制腫瘤形成、直接殺傷腫瘤細胞、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成及增強免疫功能等（Cancer?Res.,?1996，56，228l），以熊果酸為主要活性成分的藥物在許多國家和地區已有使用。

然而，由于熊果酸水溶性差、生物利用度低，其在臨床上的應用受到了很大限制。在腫瘤化療過程中，藥物性肝損傷是臨床常見的毒副作用之一。癌癥化療病人中，約10～20%出現過藥物性肝損害，一般可通過停用化療藥物，對癥處理部分患者可自愈。但是，一部分患者因為肝功能長期異常而終止化療，從而錯過癌癥最佳治療時期。熊果酸既具有一定的抗腫瘤活性，也具有肝保護作用。因此，如能解決其水溶性差、生物利用度低的缺點，有望作為化療藥物或者化療聯合用藥用于腫瘤防治中，其應用前景可望大幅改觀。

發明內容

本發明的目的在于提供一種水溶性好、穩定性高的熊果酸與胺類環糊精的包合物，該包合物含有熊果酸和胺類環糊精，其中其中熊果酸與胺類環糊精的摩爾比為2︰1～10︰1，采用溶劑包合法，在25～40℃下邊攪拌邊向溶有胺類環糊精的水溶液中加入熊果酸，繼續避光攪拌24～72?h后，濾去不溶物，減壓蒸干溶劑即得熊果酸與胺類環糊精的粉末狀固體包合物。

本發明所述胺類環糊精為6-位單取代的β-環糊精，其結構式如式Ⅰ所示：

其中，R為?-NH₂，-NH(CH₂)₂NH₂、-NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂NH₂或-NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂NH?(CH₂)₂NH₂。

所述胺類環糊精為單-（6-氨基-6-脫氧）-β-環糊精、單-（6-乙二胺基-6-脫氧）-β-環糊精、單-（6-二乙烯三胺基-6-脫氧）-β-環糊精或單-（6-三乙烯四胺基-6-脫氧）-β-環糊精。

本發明中所述的環糊精（cyclodextrin，簡稱CD）是直鏈淀粉在由芽孢桿菌產生的環糊精葡萄糖基轉移酶作用下生成的一系列環狀低聚糖的總稱，其中研究得較多并且具有實際意義的是含有6、7、8個葡糖糖單元的分子，分別稱作α-，β-，γ-環糊精。根據X-射線晶體衍射、紅外光譜和核磁共振波譜分析的結果，確定構成環糊精分子的每個D（+）-吡喃葡萄糖都是椅式構象，各個葡萄糖單元均以α-1，4-糖苷鍵連接成環。由于連接葡萄糖單元的糖苷鍵不能自由旋轉，從而使環糊精形成兩個開口端一大一小，中間空心的圓筒立體結構。在其空腔結構中，腔內部由于受到C-H鍵的屏蔽作用而形成了疏水區間，而所有的羥基分布在分子外部，大口端由C₂，C₃位仲羥基構成，小口端由C₆位伯羥基構成，具有較強的親水性，其立體結構如圖5所示；

胺類環糊精為環糊精分子的D（+）-吡喃葡萄糖C₆的羥基被氨基取代生成的衍生物，對可包合的客體分子特別是含有酸性基團的分子具有很好的增溶效果。

胺類環糊精的合成方法可參照現有的文獻方法進行，首先對吡喃葡萄糖C₆位羥基進行單磺酰化得到單6-OTs-CD，然后與胺類化合物反應生成胺類環糊精；其中，所述的磺酰化試劑一般為對甲基苯磺酰氯。所述的胺類化合物包括含氨水、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙烯三胺和三乙烯四胺等，其合成步驟如式IV所示：

IV