[發明專利]一種pH葡萄糖雙敏感水凝膠的制備及應用

在審

• 申請號: 201510095399.0
• 申請日: 2015-02-26
• 公開（公告）號: CN104758939A
• 公開（公告）日: 2015-07-08
• 發明（設計）人: 胡瑋瓊;趙玲玲;李娟;王晨;張雅娟;王瑞;周曉賢;梁洪澤
• 申請（專利權）人: 寧波大學
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61L27/36;A61L27/52;A61L27/54;C08J3/24;C08J3/075;C08L5/08;A61P35/00;A61P3/10
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技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種基于亞胺和苯硼酸酯兩種動態共價鍵交聯的具有pH/葡萄糖雙響應性、可注射性和自修復性的殼聚糖基水凝膠的制備方法，以及該水凝膠作為藥物載體和組織工程支架材料的應用。

背景技術

水凝膠是由水溶性或親水性高分子通過化學交聯(共價鍵、離子鍵)或者物理交聯(氫鍵、范德華力、物理纏繞)形成的三維網絡結構，性質柔軟，能在水中溶脹，吸收大量水的同時能保持一定的形狀，具有柔軟性和彈性，類似于活體組織，在生物醫藥領域有廣泛的應用(Adv.Drug?Delivery?Rev.2001，53，19；Drug?Discovery?Today?2002，7，569.)。

水凝膠可作為雙目標載體，即組織再生中細胞的支撐材料和藥物控制釋放載體，實現細胞和藥物雙效治療。本著微創醫療和可注射組織工程的目的，原位凝膠體系受到了廣泛的關注。凝膠基體在注射前將生物分子或者細胞混合在溶液中，經注射可以將負載了生物分子或細胞的支架材料植入到需要部位，凝膠化后，便成為藥物制劑中的藥物釋放基點或組織再生的細胞生長基點，避免了手術植入的痛苦和繁瑣，且原位細胞固定也有利于填充一個不規則的組織缺陷(Chem.Soc.Rev.2008，37，1473.)。

自修復水凝膠在破損后能夠自動修復，具有類似于某些生物系統的性質。作為一種新型功能材料，在生物醫藥如藥物釋放和組織工程領域引起了廣泛的興趣。與傳統凝膠不同，在注射后破損的自修復凝膠碎塊能再生成一個整體的網絡，停留在目標位點，提高藥物釋放的效率。

向高分子主鏈引入具有環境響應性的官能基團可以構筑環境響應性水凝膠，即智能水凝膠。智能水凝膠能對環境刺激做出響應，如pH、溫度、離子強度、生化信號和磁場等，實現對藥物的控制釋放。針對不同生理微環境中的刺激信號設計具有環境響應性的智能藥物釋放載體，能夠有效提高藥物的生物利用度，降低毒副作用，增強治療效果。具有pH/葡萄糖響應性的水凝膠在糖尿病藥物和抗腫瘤藥物釋放體系具有十分重要的意義和應用前景。

使用動態共價鍵構筑的水凝膠(即動態鍵凝膠)在具有較高機械強度的同時還具有可注射性和自修復性能，且由于敏感基團是化學鍵，從而極大的拓寬了可選擇高分子材料的范圍，可構筑具有多重響應性的水凝膠。到目前為止，酰腙鍵、烷氧胺鍵、雙硫鍵、三硫酯、DA反應等均已應用于動態材料的合成中。

隨著生物醫藥技術的迅速發展，對于水凝膠材料提出了更新更高的要求：(1)具有良好的生物相容性和生物降解性，不引起細胞壞死和炎癥反應，不需手術取出；(2)能原位形成凝膠，可通過注射方式植入體內，避免手術植入的痛苦和繁瑣；(3)具有較好的環境響應性，設計精細結構，能夠根據生理微環境的差別調節所包覆分子的釋放速度，實現可控釋放；(4)具有一定的機械強度和自修復能力，能夠承受體內和外界的擠壓和摩擦，破損后能夠自動修復。目前的報道中，很少同時考慮這些性能，尤其是關于集多重環境響應性、可注射性和自修復性能三效合一的水凝膠材料的制備及其在藥物載體中的應用探索還未見報道。因此，制備集多重環境響應性、可注射性和自修復性能三效合一的水凝膠材料，研究其在生物醫學領域中的應用具有是十分重要的意義。

發明內容

針對現有技術中的不足，本發明的目的之一是提供一種pH葡萄糖雙敏感水凝膠的制備方法，目的之二是提供該水凝膠在生物醫學領域中的應用。

本發明通過以下技術方案實現：

一種pH葡萄糖雙敏感水凝膠的制備，包括以下步驟：A.將苯硼酸改性的殼聚糖及其衍生物溶于水，得到溶液a；B.將含有多羥基和醛基官能團的交聯劑溶于水，得到溶液b；C.將上述溶液a與溶液b混合，攪拌后，形成水凝膠；所述步驟A中的苯硼酸改性的殼聚糖及其衍生物的結構式為：

其中，R為H或CH2OH；R’為HNC＝O)或R”為甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、鹵素、羥基、羥甲基、酯基中的一種；n＝9～200。

在人體內，正常組織和病變部位的生理微環境存在差別，如糖尿病人體內的葡萄糖濃度偏高；而在腫瘤部位，由于腫瘤細胞的代謝比正常細胞旺盛，其攝取葡萄糖能力是正常細胞的10倍左右，細胞內葡萄糖濃度高于正常細胞。糖酵解最終產物為乳酸，腫瘤細胞內pH值低于正常生理pH值。