[發明專利]蘋果酸磷酸酯及其在抑制鈣離子沉積疾病中的應用

無效

• 申請號: 201510095195.7
• 申請日: 2015-03-04
• 公開（公告）號: CN104788491A
• 公開（公告）日: 2015-07-22
• 發明（設計）人: 陸豫;鄭楠;余勃;潘棟梁;胡川
• 申請（專利權）人: 南昌大學
• 主分類號: C07F9/09
• 分類號: C07F9/09;A61P3/14
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 施秀瑾

技術領域

本發明屬于化學生物學技術領域。

技術背景

在人體內含鈣晶體如：尿酸單鈉，焦磷酸鈣CPPD，堿性磷酸鈣BCP晶體，草酸鈣聚合物等普遍存在。研究表明人體細胞內鈣晶體水平能調控基因表達影響許多生命過程，從細胞生長到凋亡都有影響。而含鈣晶體在骨關節軟骨和關節組織的沉積會導致關節疾病。例如，尿酸單鈉與痛風有關，焦磷酸鈣CPPD與假痛風，堿性磷酸鈣BCP晶體與軟骨退化和急性鈣化性關節周炎，結石有關，c-fos和c-jun原癌基因表達有關。

天然產物結構和生物活性的多樣性，使它在藥物研究史上一直占據著非常重要的地位。以活性天然產物為先導化合物，對其結構修飾改造以獲得高效、低毒的藥物，是當前新藥開發的重要途徑之一。其中檸檬酸磷酸酯對于含鈣結晶在骨關節和骨組織沉淀有抑制作用，可用于防止骨關節炎，風濕性關節炎和一些相關的疾病如：動脈粥樣硬化，心臟瓣膜鈣化，軟組織腫瘤，軟骨鈣質沉著癥，腎結石，尿路結石等。但由于檸檬酸磷酸酯存在脂溶性差，且穩定性較低等缺陷，因此以檸檬酸磷酸酯為先導，尋找與發現新的具有更高生理活性衍生物是近年來藥物研究與開發的熱點之一。

發明內容

本發明的目的是提供新的檸檬酸磷酸酯的衍生物蘋果酸磷酸酯，該類衍生物的合成及其在抑制鈣離子沉積疾病中的應用。

本發明所述的蘋果酸磷酸酯結構如以下式所示：

本發明的蘋果酸磷酸酯，由蘋果酸經過化學合成而得到的。

本發明所述的蘋果酸磷酸酯的合成方法，是按以下步驟操作：

(1)把蘋果酸與芐醇在80～130℃，攪拌反應6h，反應后在175～185℃減壓蒸餾出未反應的芐醇，然后用無水乙醇重結晶得純凈的蘋果酸二芐酯。

(2)在N₂保護下，把蘋果酸二芐酯溶于二氯甲烷，加入三乙胺，以DMAP(4-二甲氨基吡啶)作為催化劑，置于0℃冰浴中攪拌0.5h，緩慢滴加氯代磷酸二苯酯，繼續攪拌反應0.5h后，將三口瓶至于室溫反應12h；減壓蒸餾，用無水乙醇重結晶得磷酸二苯酯蘋果酸二芐酯。

(3)在蒸餾水中加入磷酸二苯酯蘋果酸二芐酯和氧化鉑，常溫常壓下催化反應20～24h，然后再萃取，低溫凍干除去反應液中的水，干燥得產物。

本發明所述的蘋果酸磷酸酯制備如以下方程式所示：

本發明所述的蘋果酸磷酸酯在抑制鈣離子沉積疾病中的應用。

通過體外細胞抑制試驗表明，本發明的蘋果酸磷酸酯具有很好的抑制小鼠成肌細胞C₂C₁₂的鈣化，及能有效的減少及人骨骼肌細胞HSK內的鈣離子濃度的作用。因此，本發明的蘋果酸磷酸酯可通過抑制細胞內鈣結晶作用治療關節炎、結石等疾病。

具體實施方式

本發明將通過以下實施例作進一步說明。

實施例1。蘋果酸磷酸酯的制備。