[發明專利]一類含環戊二烯和烷氧苯胺結構的PTP1B抑制劑及其用途

在審

• 申請號: 201510094786.2
• 申請日: 2015-03-03
• 公開（公告）號: CN104803942A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發明（設計）人: 蔡子洋
• 申請（專利權）人: 佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D277/46
• 分類號: C07D277/46;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及2型糖尿病治療的藥物領域。更具體地講，本發明涉及對2型糖尿病具有治療作用的一類含環戊二烯和烷氧苯胺結構的PTP1B抑制劑、其制備方法，以及在制藥上的用途。

背景技術

2型糖尿病是一種常見的代謝紊亂疾病，其特征是外周對膜島素產生抵抗作用，在分子水平表現為胰島素與胰島素受體結合后信號轉導缺失。蛋白酶氨酸的磷酸化水平是細胞內信號轉導的重要調節因素，它由蛋白酶氨酸激酶(protein?tyrosine?kinase,PTK)和蛋白酶氨酸磷酸酶(protein?tyrosine?phosphatase,PTP)共同調控。近年研究發現，蛋白酶氨酸磷酸酶1B可以去磷酸化蛋白酶氨酸，在胰島素信號轉導通路中起著重要的負調控作用。敲除PTPIB基因，或運用反義核昔酸(ASO)抑制體內PTP1B蛋白及mRNA的表達，不僅可以顯著提高受試小鼠對胰島素的敏感性，而且能明顯降低肥胖癥的患病幾率。這些研究表明，PTP1B有可能成為治療II型糖尿病的新靶點。

本發明公開了一類結構新穎的含環戊二烯和烷氧苯胺結構的PTP1B抑制劑，這些化合物可用于制備治療2型糖尿病的藥物。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種具有通式I的良好活性的PTP1B抑制劑。

本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。

本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分在治療2型糖尿病方面的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有通式(I)的化合物具有下述結構式：

??????

其中，R選自C₁-C₃的烷基。

優選通式(I)的化合物具有以下結構，

??????

本發明所述通式(I)化合物通過以下路線合成：

??????

化合物V可按照文獻方法制備(戰付旭，等，含噻唑環的二肽基肽酶IV抑制劑的設計、合成和降血糖活性研究，有機化學，2009,29(8),1236-1242)。

化合物II先與KOH反應得到其對應的鉀鹽，后者再與化合物III反應，得到化合物IV；化合物IV先與KOH反應得到其對應的鉀鹽，后者再與V反應，得到化合物I；其中，R的定義如前所述。

本發明所述通式I化合物具有PTP1B的抑制作用，可作為有效成分用于制備2型糖尿病治療藥物。本發明所述通式I化合物的活性是通過受體結合試驗來驗證的。

本發明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-1000mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明通式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應在本申請權利要求所要求的保護范圍之內。

??????實施例??????1??????化合物??????I-1??????的合成

??????

A.化合物IV-1的合成

化合物II(1.32g,20mmol)溶于10mL?DMSO中，攪拌，加入固體KOH(2.81g,50mmol)，室溫下繼續攪拌1小時，而后加入化合物III-1(5.83g,24mmol)，所得混合物在室溫下攪拌過夜，TLC檢查發現反應完成。反應混合物傾倒入150mL冰水中，攪拌，使用CH₂Cl₂(60mL×3)萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉蒸發儀上蒸干，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物IV-1，白色固體。ESI-MS,m/z＝230([M+H]⁺)。

B.化合物I-1的合成