[發(fā)明專利]含苯基噻唑和環(huán)戊二烯結(jié)構(gòu)的PTP1B抑制劑及其用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510094604.1
• 申請日: 2015-03-03
• 公開（公告）號: CN104803938A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡子洋
• 申請（專利權(quán)）人: 佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D277/46
• 分類號: C07D277/46;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及2型糖尿病治療的藥物領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明涉及對2型糖尿病具有治療作用的一類含苯基噻唑和環(huán)戊二烯結(jié)構(gòu)的PTP1B抑制劑、其制備方法，以及在制藥上的用途。

背景技術(shù)

2型糖尿病是一種常見的代謝紊亂疾病，其特征是外周對膜島素產(chǎn)生抵抗作用，在分子水平表現(xiàn)為胰島素與胰島素受體結(jié)合后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺失。蛋白酶氨酸的磷酸化水平是細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要調(diào)節(jié)因素，它由蛋白酶氨酸激酶(protein?tyrosine?kinase,PTK)和蛋白酶氨酸磷酸酶(protein?tyrosine?phosphatase,PTP)共同調(diào)控。近年研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酶氨酸磷酸酶1B可以去磷酸化蛋白酶氨酸，在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著重要的負(fù)調(diào)控作用。敲除PTPIB基因，或運(yùn)用反義核昔酸(ASO)抑制體內(nèi)PTP1B蛋白及mRNA的表達(dá)，不僅可以顯著提高受試小鼠對胰島素的敏感性，而且能明顯降低肥胖癥的患病幾率。這些研究表明，PTP1B有可能成為治療II型糖尿病的新靶點(diǎn)。

本發(fā)明公開了一類結(jié)構(gòu)新穎的含苯基噻唑和環(huán)戊二烯結(jié)構(gòu)的PTP1B抑制劑，這些化合物可用于制備治療2型糖尿病的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是提供一種具有通式I的良好活性的PTP1B抑制劑。

本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。

本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分在治療2型糖尿病方面的應(yīng)用。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。

本發(fā)明具有通式(I)的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：

??????

其中，R選自C₁-C₃的烷基。

優(yōu)選通式(I)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，

??????

本發(fā)明所述通式(I)化合物通過以下路線合成：

??????

化合物V可按照文獻(xiàn)方法制備(戰(zhàn)付旭，等，含噻唑環(huán)的二肽基肽酶IV抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和降血糖活性研究，有機(jī)化學(xué)，2009,29(8),1236-1242)。

化合物II先與KOH反應(yīng)得到其對應(yīng)的鉀鹽，后者再與化合物III反應(yīng)，得到化合物IV；化合物IV先與KOH反應(yīng)得到其對應(yīng)的鉀鹽，后者再與V反應(yīng)，得到化合物I；其中，R的定義如前所述。

本發(fā)明所述通式I化合物具有PTP1B的抑制作用，可作為有效成分用于制備2型糖尿病治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過受體結(jié)合試驗(yàn)來驗(yàn)證的。

本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-1000mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。需要說明的是，下述實(shí)施例僅是用于說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。

??????實(shí)施例??????1??????化合物??????I-1??????的合成

??????

A.化合物IV的合成

化合物II(1.32g,20mmol)溶于10mL?DMSO中，攪拌，加入固體KOH(2.81g,50mmol)，室溫下繼續(xù)攪拌1小時，而后加入化合物III(5.86g,24mmol)，所得混合物在室溫下攪拌過夜，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入150mL冰水中，攪拌，使用CH₂Cl₂(60mL×3)萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物IV，白色固體。ESI-MS,m/z＝230([M+H]⁺)。

B.化合物I-1的合成