[發(fā)明專利]一種制備(E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510093801.1
• 申請(qǐng)日: 2015-03-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104672262B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐擁軍;莫珊;劉玉琴
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都安斯利生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07F5/02
• 分類號(hào): C07F5/02
• 代理公司: 北京睿智保誠(chéng)專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11732
• 代理人: 周新楣

本發(fā)明公開(kāi)了一種制備(E)?丙烯?1?三氟硼酸鉀的方法,具體步驟是：2,5?二甲基?2,4?己二烯和硼烷四氫呋喃絡(luò)合物為原料,制備二異丙基丙烯基硼烷(iPP2BH)，然后與丙炔反應(yīng)后，用甲醛水溶液還原生成硼酸二甲酯，后續(xù)再與KHF2的飽和水溶液反應(yīng)生成(E)?丙烯?1?三氟硼酸鉀。此制備方法具有顯著的優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)原料易得，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，收率高，選擇性和純度好，生產(chǎn)成本低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體有機(jī)硼酸衍生物的合成新方法,屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，特別指一種制備(E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀的方法。

背景技術(shù)

有機(jī)硼酸及其衍生物是一類重要的醫(yī)藥中間體和有機(jī)化工試劑，廣泛運(yùn)用在有機(jī)合成通過(guò)Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)，形成新的C-C單鍵。大多數(shù)有機(jī)硼酸在室溫下是性質(zhì)穩(wěn)定的，可以保存很長(zhǎng)一段時(shí)間，但是一些烯烴或炔烴硼酸在室溫下是不穩(wěn)定的，容易變質(zhì)，因此給保存這類硼酸帶來(lái)了一定的困難，如果將這類硼酸轉(zhuǎn)化為硼酸衍生物比如硼酸酯和三氟硼酸鉀，其性質(zhì)穩(wěn)定，可以保存一段時(shí)間，但是多數(shù)這類硼酸酯在室溫是液體，如果溫度高于室溫，一段時(shí)間后，這類硼酸酯也會(huì)慢慢分解，這類硼酸酯也不是理想的硼酸衍生物，而這類硼酸的三氟硼酸鉀衍生物在室溫是固體，性質(zhì)穩(wěn)定，可以保存很長(zhǎng)一段時(shí)間都不會(huì)分解，其反應(yīng)性能幾乎和硼酸一樣，因此研發(fā)這類三氟硼酸鉀的硼酸衍生物具有很大的現(xiàn)實(shí)意義和商業(yè)價(jià)值。本發(fā)明所述的(E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀一類反式的烯烴有機(jī)硼酸衍生物，已經(jīng)廣泛地用做醫(yī)藥中間體和有機(jī)化工試劑，它能夠通過(guò)過(guò)渡金屬鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建一個(gè)反式的雙鍵烯烴，然后經(jīng)過(guò)后續(xù)的反應(yīng)，合成一些重要的藥物小分子，市場(chǎng)需求量大，因此有必要研發(fā)這個(gè)產(chǎn)品的制備工藝。這個(gè)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)看似簡(jiǎn)單，但是制備起來(lái)卻頗費(fèi)工夫，現(xiàn)有的制備方法如下：

方法一

該方法是以反式1-溴丙烯為原料，以無(wú)水乙醚為溶劑，首先制成格式試劑，然后和三甲基硼酸酯反應(yīng)，水解后生成硼酸，再和KHF₂的飽和水溶液反應(yīng)生成(E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀。反式1-溴丙烯沒(méi)有商品化的產(chǎn)品，制備這個(gè)原料相當(dāng)困難，并且在制備格式試劑時(shí)，可能發(fā)生異構(gòu)化，經(jīng)過(guò)后續(xù)的反應(yīng)，生成(Z)-丙烯-1-三氟硼酸鉀,因此該方法的選擇性差，不能生成高選擇性的(E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀，同時(shí)該方法由于原料的限制，只能做到毫克級(jí)的產(chǎn)品，不能放大生產(chǎn)。更不能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

方法二

此方法是以丙炔和二溴硼烷二甲硫醚為原料，發(fā)生硼氫化反應(yīng)，然后水解生成烯烴硼酸，再和KHF₂的飽和水溶液反應(yīng)生成(E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀。該方法反應(yīng)干凈，收率在75％以上，反應(yīng)的選擇性好，可以生成98％的反式烯烴硼酸鉀，這個(gè)方法的唯一缺點(diǎn)就是原料二溴硼烷二甲硫醚的價(jià)格太貴，1100RMB/100mL(1M in CH₂Cl₂)，反應(yīng)的成本太高，所生成目標(biāo)產(chǎn)品價(jià)格貴，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

上述兩種已知的制備方法都存在原料價(jià)格貴，不易得，反應(yīng)的成本太高，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)，都限制了目標(biāo)產(chǎn)品的大量生產(chǎn)。

本發(fā)明制備(E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀的路線是：

以2,5-二甲基-2,4-己二烯和硼烷四氫呋喃絡(luò)合物為原料，在0-5℃下，制備二異丙基丙烯基硼烷(iPP₂BH)，然后在室溫下與丙炔反應(yīng)后，用甲醛水溶液還原生成硼酸二甲酯，不需分離中間體，后續(xù)再與KHF₂的飽和水溶液反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物(E)-丙烯-1-三氟硼酸鉀。此制備方法具有顯著的優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)原料都是商業(yè)化產(chǎn)品，價(jià)格便宜，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，容易實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，收率高，選擇性和純度好，生產(chǎn)成本低。

發(fā)明內(nèi)容