[發明專利]一種非諾貝特酸甘氨酸乙酯鹽晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201510092495.X
• 申請日: 2015-03-02
• 公開（公告）號: CN104803842A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發明（設計）人: 吳豫生;牛成山;鄒大鵬;梁阿鵬;譚延方;郭瑞云;李敬亞
• 申請（專利權）人: 鄭州泰基鴻諾藥物科技有限公司
• 主分類號: C07C59/90
• 分類號: C07C59/90;C07C51/43;C07C227/42;C07C229/08;A61P3/06
• 代理公司: 鄭州睿信知識產權代理有限公司 41119
• 代理人: 牛愛周

技術領域

本發明屬于化合物晶型技術領域，具體涉及一種非諾貝特酸甘氨酸乙酯鹽晶型，同時還是涉及一種非諾貝特酸甘氨酸乙酯鹽晶型的制備方法。

背景技術

高血脂癥是一類嚴重威脅人類健康的疾病，包括高膽固醇、高甘油三酯、高低密度脂蛋白等，這三種疫病造成一系列臨床上的常見疾病，如冠心病、心絞痛、心肌梗死等。高血脂疾病為常見病、多發病，隨著人口老齡化的到來，高血脂疾病逐年增多。

非諾貝特類藥物是常用的高血脂癥治療藥物，可以有效降低低密度脂蛋白和超低密度脂蛋白水平，同時可以增加高密度脂蛋白水平，降低甘油三酯水平，適用于高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥及混合型高脂蛋白血癥、高尿酸血癥、繼發性高脂蛋白血癥、高脂血癥伴糖尿病、高血壓及其它心血管疾病的治療。但是，非諾貝特及非諾貝特酸溶解度差，不易被人體吸收，生物利用度極低。

專利CN102757338A公開了一種非諾貝特酸氨基酸乙酯鹽，其制備方法包括：將非諾貝特酸、氨基酸乙酯加入溶劑中，于室溫下反應至析出白色沉淀，然后加熱至45-60℃，保溫反應15-30min，之后向反應體系中滴加乙醚，使反應體系至澄清，然后降至室溫，繼續反應50-100min，過濾，濾餅用乙醚洗滌，干燥，即得。該非諾貝特酸氨基酸乙酯鹽既能提高非諾貝特酸的溶解度，同時還不引入其他毒性基團，具有潛在的藥用價值。但是，非諾貝特酸甘氨基酸乙酯鹽屬于可分解鹽類，存在容易變質、不穩定的問題。眾所周知，同一藥物的不同晶型，其穩定性以及生物利用度等方面可能會存在顯著差異，從而影響藥物的療效。如何獲得非諾貝特酸甘氨酸乙酯鹽的穩定晶型，是目前需要解決的問題。目前國內外沒有相關報導。

發明內容

本發明的目的是提供一種穩定的非諾貝特酸甘氨酸乙酯鹽晶型。

本發明的第二個目的是提供一種非諾貝特酸甘氨酸乙酯鹽晶型的制備方法。

為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案是：

一種非諾貝特酸甘氨酸乙酯鹽晶型，該晶型為結構式(I)所示的非諾貝特酸甘氨酸乙酯鹽晶型，在X-射線粉末衍射圖中以2θ角度表示，在6.650°、8.010°、9.850°、12.350°、13.290°、14.620°、14.910°、16.090°、17.710°、18.430°、19.840°、20.049°、21.380°、22.290°、23.050°、23.460°、27.810°、33.760°處具有X-射線粉末衍射峰；

????????????

該晶型屬單斜晶系，空間群為P2₁/c；晶胞參數為：c＝12.0586(5)，α＝90.00°，β＝90.807(3)°，γ＝90.00°；晶胞內分子數Z＝4。

一種上述的非諾貝特酸甘氨酸乙酯鹽晶型的制備方法，包括下列步驟：

1)取結構式(I)所示的非諾貝特酸甘氨酸乙酯鹽分散到溶劑中，得混合物；

2)將步驟1)所得混合物升溫至40～80℃，攪拌后進行熱過濾，得濾液；

3)待步驟2)所得濾液降溫至10～35℃，靜置析晶，過濾，即得所述非諾貝特酸甘氨酸乙酯鹽晶型。

所述溶劑為水、丙酮、乙醇、正丙醇、異丙醇中的任意一種或多種的混合液。

所述溶劑的用量為：每1g非諾貝特酸甘氨酸乙酯鹽對應使用溶劑10ml。

優選的，所述溶劑為異丙醇。

優選的，步驟2)中，將步驟1)所得混合物升溫至55℃。

步驟2)中，所述攪拌的時間為1.5～3.0h。

優選的，步驟2)中所述攪拌的時間為2h。

優選的，步驟3)中，所述靜置析晶的溫度為15℃。

步驟3)中，所述靜置析晶的時間為15～30h。

優選的，步驟3)中所述靜置析晶的時間為24h。

步驟3)所述過濾后還對所得固體進行了洗滌和干燥處理。所述洗滌是用步驟2)所得濾液進行洗滌。所述干燥處理是在30～40℃條件下真空干燥20～30h。

本發明的非諾貝特酸甘氨酸乙酯鹽晶型，為結構式(I)所示的非諾貝特酸甘氨酸乙酯鹽的穩定晶型，穩定性強，大大提高了非諾貝特酸甘氨酸乙酯鹽的穩定性和生物利用度，在治療高血脂癥過程中有廣闊的應用前景。