[發明專利]一種頭孢唑啉酸的提純方法

有效

• 申請號: 201510092075.1
• 申請日: 2015-02-14
• 公開（公告）號: CN104610282B
• 公開（公告）日: 2017-03-15
• 發明（設計）人: 徐永龍;劉健;袁國強;郭軍臣;王永偉;趙英杰;梅玉龍
• 申請（專利權）人: 石藥集團中諾藥業（石家莊）有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/12
• 代理公司: 石家莊元匯專利代理事務所(特殊普通合伙)13115
• 代理人: 劉聞鐸

技術領域

本發明屬于醫藥化工行業中頭孢菌素類抗生素制備的技術領域，具體涉及一種頭孢唑啉酸的提純方法。

背景技術

頭孢唑林鈉，又稱頭孢菌素Ⅴ、先鋒5號等，為半合成的第一代頭孢菌素，對革蘭氏陽性菌有較強的作用，對革蘭氏陰性菌，特別是克雷白肺炎桿菌的作用也較強。頭孢唑啉酸在第一代頭孢菌素中有明顯的優越性，具有耐酶、高效、低毒，臨床適應癥廣泛，主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系、膽囊炎、肝膿腫、心內膜炎、敗血癥、耳部及軟組織感染等，治療效果較好。

臨床使用的頭孢唑林鈉為注射粉針劑，通常采用凍干法制備，由頭孢唑啉酸與碳酸氫鈉直接凍干成鈉鹽。此方法制備得到的頭孢唑林鈉成品直接為制劑形式，因此對頭孢唑啉酸的質量要求較高，要求頭孢唑啉酸的含量≥98％，單雜≤0.2，色級≤3#，而實際生產中合成得到的頭孢唑啉酸的質量達不到這種要求，因此就需要將合成得到的頭孢唑啉酸粗品進行純化。目前常用的純化方法為重結晶法，此方法需要使用大量的有機溶劑，對環境的污染壓力很大，并且重結晶效果較差，往往一次重結晶達不到質量要求，需多次進行，導致產品收率降低，生產成本提高，生產企業的成本較高，最終導致頭孢唑林鈉藥品的價格偏高，患者的用藥成本居高不下。

中國專利CN102617607還公開了一種采用三氧化二鋁柱進行脫色提純頭孢唑啉酸的方法，頭孢唑啉酸中一些有機物雜質難以被吸附去除，純化后頭孢唑啉酸的雜質偏高，不能滿足直接用于凍干法制備頭孢唑林鈉的要求。

發明內容

本發明的目的是提供一種頭孢唑啉酸的提純方法，使用該方法純化得到的頭孢唑啉酸含量在98.5％以上、單雜在0.2％以下、色級在2#以下，能夠直接用于凍干法制備注射用頭孢唑林鈉。

為了實現本發明所述目的，發明人提供了以下技術方案。

一種頭孢唑啉酸的提純方法，操作步驟包括：

a.10-15℃條件下，將頭孢唑啉酸粗品、碳酸氫鈉加入到水中，攪拌，得到頭孢唑林鈉溶液，調節溶液的pH值為6-8；

b.向頭孢唑林鈉溶液中加入大孔樹脂，攪拌，濾除大孔樹脂，濾液中加鹽酸溶液調節pH為2.5-3.0，有固體析出；

c.過濾析出的固體，洗滌、干燥即得到頭孢唑啉酸。

上述頭孢唑啉酸的提純方法，步驟a所述頭孢唑啉酸粗品中頭孢唑啉酸的含量≤97％。

上述頭孢唑啉酸的提純方法，步驟a所述頭孢唑啉酸粗品與碳酸氫鈉的摩爾比為1：1。

步驟a所述攪拌的時間為20-30min，在確保固體充分溶解的前提下全部生成鈉鹽。

步驟b所述大孔樹脂的型號為LX-18。樹脂為苯乙烯-二乙烯苯的骨架結構，比表面積大，有利于吸附頭孢唑啉鈉溶液中的雜質。

步驟b所述大孔樹脂的體積與頭孢唑林鈉溶液體積的比例為1:(1-3)。能夠使頭孢唑林鈉溶液中的雜質被充分吸附。

步驟b所述攪拌的時間為20min。可以進一步確保雜質被充分吸附。

步驟b所述頭孢唑林鈉溶液過大孔樹脂時的環境溫度為10-15℃。提純過程中溶解過程、吸附過程均選擇在10-15℃條件下進行，能夠最大限度的避免頭孢唑啉酸和頭孢唑林鈉的降解。

步驟b所述鹽酸溶液的濃度為10％。酸性適中，能夠使頭孢唑林鈉全部轉化為頭孢唑林酸。

本發明所述提純方法中，頭孢唑林鈉溶液的pH值通過碳酸氫鈉用量的控制被控制在6-8之間，在此pH值范圍內，可以避免頭孢唑啉酸沉淀出來，防止由于pH值過高導致的頭孢唑啉鈉降解，并且確保頭孢唑啉鈉溶解在水中，雜質吸附在樹脂上，從而去除其中的雜質，提高產品的純度。

本發明所提供的頭孢唑啉酸的提純方法，通過將含量低于97％的頭孢唑啉酸粗品制備成鈉鹽，經大孔樹脂提純后再還原為酸，析出的固體按照常規方法過濾、洗滌、干燥，最終得到的產品質量得到了大幅的提升，能夠滿足頭孢唑林鈉凍干粉制備的要求，可直接用于頭孢唑林鈉凍干粉的制備。該方法收率能達到86％以上，工藝周期短，生產成本低，適于大規模生產應用。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明所述內容作進一步詳細的說明。

實施例1