[發明專利]一種利用金屬?有機骨架材料負載5?氟尿嘧啶的方法

有效

• 申請號: 201510091448.3
• 申請日: 2015-03-02
• 公開（公告）號: CN104689337B
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 張鳳鳴;丁為民;劉欣;李雪薇;劉霞
• 申請（專利權）人: 哈爾濱理工大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K9/19;A61K31/513;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種利用金屬-有機骨架材料負載5-氟尿嘧啶的方法，屬于生物醫學和材料化學領域。

背景技術

5-氟尿嘧啶是一個廣譜的抗腫瘤藥物，尤其是消化系統腫瘤，如肝癌化療的基本用藥。目前臨床使用5-氟尿嘧啶存在諸多缺點，如口服不易吸收，體內代謝快，半衰期短（僅5-10分鐘），毒副反應等，且需要大劑量長時間靜脈滴注給藥達到體內的有效濃度及作用維持時間。為了減少5- 氟尿嘧啶的毒副作用并提高藥物利用率，可以使之與可生物降解性高分子材料混合，制成具有緩釋作用的載藥微球，經注射使藥物富集于實體瘤周圍，從而提高組織中藥物的局部濃度，可減少給藥次數，降低全身藥物濃度降低毒副作用，提高療效。目前關于可降解性高分子材料包覆氟尿嘧啶微球的研究較多，都是采用O/O 型和O/W 型乳化揮發法及噴霧干燥法制備氟尿嘧啶聚乳酸微球，或以殼聚糖為載體的微球，其不足之處在于，用O/O 型和O/W 型乳化揮發法制備得到的微球載藥量低，而噴霧干燥法對制備條件要求較高，并且制備過程中使用了有機溶劑，表面活性劑及成型劑等，都將有部分殘留在藥物制劑中，對機體不利。

在生物醫藥領域，納米材料應用于載藥系統具有很大的優勢。首先，納米材料具有大的比表面積，可以負載更多的藥物分子；其次，納米材料包載藥物分子可以防止藥物在運輸的過程中降解、擴散，在實現靶向給藥的同時降低了藥物對體內其他部位的毒性；再者，包載藥物分子的納米材料通過內吞等機制進入細胞，可以增加藥物對于生物膜的通透性，有利于藥物的吸收及細胞內藥效的發揮。因此目前已經有多種有機或者無機納米材料被應用到載藥的研究當中。

金屬-有機骨架是一種新興的由金屬離子( 或金屬簇) 和有機配體自組裝而成的有機無機配位聚合物，同時兼顧傳統有機、無機納米材料的特征。金屬-有機骨架結構中的有機部分( 比如羧酸配體、磷酸配體、咪唑類配體) 具有生物相容性，能夠負載大量的藥物分子，而無機骨架部分則能夠控制藥物分子的釋放。同時，金屬-有機骨架還具有高孔隙率、可調節孔徑大小、易于功能化與修飾等優點。因此，金屬-有機骨架在載藥方面成為了研究熱點。

發明內容

針對現有技術中存在的不足，本發明的目的是提供一種利用金屬-有機骨架材料（MOFs）負載5-氟尿嘧啶的方法，一種具有可控釋藥、操作簡單，無需有機溶劑的載藥方法。

實現本發明的技術方案是：

一種利用金屬-有機骨架材料負載5-氟尿嘧啶的方法，其特征在于：將5-氟尿嘧啶溶于90℃的熱水中，將MOF加入5-氟尿嘧啶水溶液中，攪拌下梯度降溫至10℃，膜過濾，對濾液進行高速離心10~20分鐘，棄去上清液，將剩余物冷凍干燥，制得MOF/5-氟尿嘧啶復合物。5-氟尿嘧啶與MOF的質量比為1:1~4, 5-氟尿嘧啶與水的質量比為1:20~50。

所述的MOF是以偶氮苯-4,4-二羧酸為配體，鋅離子為金屬離子，利用水熱法合成的納米尺寸的金屬-有機骨架材料，粒徑為100~200納米。

所述的梯度降溫的降溫梯度為5℃/小時。

所述的膜過濾，過濾膜的孔徑為200納米。

所述的高速離心，離心機轉速為16000~22000轉/分。

由于采用以上技術方案，5-氟尿嘧啶進入MOF材料的空隙中，并與MOF材料中的共軛體系相互形成弱鍵作用，可實現5-氟尿嘧啶的緩釋。載藥量可通過5-氟尿嘧啶與MOF的質量比來調節，進而實現可控釋藥，同時，該方法操作簡單，負載過程中無需有機溶劑。

具體實施方式

一種利用金屬-有機骨架材料負載5-氟尿嘧啶的方法，其特征在于：將5-氟尿嘧啶溶于90℃的熱水中，將MOF加入5-氟尿嘧啶水溶液中，攪拌下梯度降溫至10℃，膜過濾，對濾液進行高速離心10~20分鐘，棄去上清液，將剩余物冷凍干燥，制得MOF/5-氟尿嘧啶復合物。5-氟尿嘧啶與MOF的質量比為1:1~4, 5-氟尿嘧啶與水的質量比為1:20~50。

所述的MOF是以偶氮苯-4,4-二羧酸為配體，鋅離子為金屬離子，利用水熱法合成的納米尺寸的金屬-有機骨架材料，粒徑為100~200納米。

所述的梯度降溫的降溫梯度為5℃/小時。

所述的膜過濾，過濾膜的孔徑為200納米。

所述的高速離心，離心機轉速為16000~22000轉/分。

下面結合具體實施例對本發明作進一步的闡述。

實施例1。