[發明專利]一種制備四氫吡喃-3-硼酸頻吶醇酯的方法

在審

• 申請號: 201510090778.0
• 申請日: 2015-02-28
• 公開（公告）號: CN104592278A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 唐擁軍;莫珊;劉玉琴
• 申請（專利權）人: 成都安斯利生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07F5/04
• 分類號: C07F5/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體有機硼酸酯的合成新方法,屬于有機化學合成領域，特別指一種制備四氫吡喃-3-硼酸頻吶醇酯的方法。

背景技術

有機硼酸及其衍生物是一類重要的醫藥中間體和有機化工試劑，廣泛運用在有機合成通過Suzuki-Miyaura偶聯反應，形成新的C-C單鍵。大多數有機硼酸在室溫下是性質穩定的，可以保存很長一段時間，但是一些烷基硼酸和烯烴或炔烴硼酸在室溫下是不穩定的，容易變質，因此給保存這類硼酸帶來了一定的困難，如果將這類硼酸轉化為硼酸衍生物比如硼酸酯，其性質穩定，可以保存一段時間都不會分解。四氫吡喃-3-硼酸頻吶醇酯是一類具有飽和氧雜環硼酸酯，它是重要的醫藥中間體和有機化工試劑，是一些藥物小分子的重要組成部分，市場需求量大，因此有必要研發這個產品的制備工藝。這個產品的結構看似簡單，但是制備起來還是有一些困難，現有的制備方法如下：

方法一

此方法是以四氫吡喃和雙硼酸頻吶酯為原料，過渡金屬做催化劑和有機配體，制備四氫吡喃-3-硼酸頻吶醇酯，雖然這個方法的原料四氫吡喃和雙硼酸頻吶酯價格便宜，反應產率可達90％，但是過渡金屬催化劑和有機配體的價格相當昂貴，并且幾乎沒有這兩個原料的商品化產品，這個反應是在封管中加熱至120℃反應14h,所制備的目標產物也是實驗室的毫克級產品，根本不可能實現放大生產。

方法二

該方法是以3-溴四氫吡喃和雙硼酸頻吶酯為原料，在堿性條件下，碘化亞銅做催化劑，三苯基磷做有機配體，N,N-二甲基甲酰胺做溶劑，室溫反應制備四氫吡喃-3-硼酸頻吶醇酯。此方法的原料3-溴四氫吡喃價格很貴，其市場價格大致是5500RMB/100g,而且這個反應的起初引發是一個強烈的放熱過程，溫度可以在短短的幾秒鐘內上升到100多度，然后溫度會慢慢降至室溫，因此很難控制反應進程，進而影響反應收率，這個制備方法的收率只有27％，而且只能在實驗室制備毫克級的目標產品，不能放大合成，因此該方法不能實現工業化生產。

上述兩種已知的制備方法都存在原料價格貴，不易得，反應條件苛刻，原料利用率低，不能實現放大生產的缺點，都限制了目標產品的大量生產。

本發明制備四氫吡喃-3-硼酸頻吶醇酯的路線是：

以右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚絡合物為原料，制備二α-蒎基硼烷，然后在室溫下與3,4-二氫吡喃反應后，用無水乙醛還原生成硼酸二甲酯，不需分離中間體，后續再與頻吶醇反應生成目標產物四氫吡喃-3-硼酸頻吶醇酯。此制備方法具有顯著的優點：反應原料易得，反應操作簡單，容易實現大規模生產，收率高，純度好，生產成本低。

發明內容

本發明提供了一種制備四氫吡喃-3-硼酸頻吶醇酯的新方法，原料易得而且價格便宜，反應條件溫和，制備工藝路線合理，不需分離中間體，一鍋法進行后續反應，可以得到高純度的目標產品。本發明方法可以實現公斤級的放大生產，收率高。降低了生產成本低，產品性質穩定，容易實現工業上大規模生產，進而大大降低了目標產品的價格。

一.四氫吡喃-3-硼酸頻吶醇酯的小量制備:在1L反應瓶中，加入右旋α-蒎烯(2.1equiv)和四氫呋喃，冷至0℃,緩慢滴加硼烷二甲硫醚絡合物(1equiv),加畢將溫度升至室溫，反應4h,生成白色沉淀，然后將反應液冷至-40℃,緩慢滴加3,4-二氫吡喃(1equiv)，加畢，升至室溫后，反應12h,加入無水乙醛(10equiv),室溫反應6h后，減壓蒸去過量的無水乙醛，再加入頻吶醇(1equiv)，于室溫反應12h,旋轉蒸發儀減壓蒸去溶劑后，用硅膠柱層析分離純化，乙酸乙酯：石油醚＝2:8洗脫產物，得到無色液體，即為四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯。

二.四氫吡喃-3-硼酸頻吶醇酯的放大制備：在10L反應瓶中，加入右旋α-蒎烯(2.1equiv)和四氫呋喃，冷至0℃,緩慢滴加硼烷二甲硫醚絡合物(1equiv),加畢將溫度升至室溫，反應4h,生成白色沉淀，然后將反應液冷至-40℃,緩慢滴加3,4-二氫吡喃(1equiv)，加畢，升至室溫后，反應12h,加入無水乙醛(10equiv),室溫反應6h后，減壓蒸去過量的無水乙醛，再加入頻吶醇(1equiv)，于室溫反應12h,旋轉蒸發儀減壓蒸去溶劑后，用硅膠柱層析分離純化，乙酸乙酯：石油醚＝2:8洗脫產物，得到無色液體，即為四氫吡喃-3-硼酸頻吶醇酯。

所述的右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚絡合物反應，制備二α-蒎基硼烷在惰性氣體氮氣中進行。