[發明專利]天然多糖凝膠劑在制備用于治療關節退行性變的可注射制劑中的應用

在審

• 申請號: 201510090635.X
• 申請日: 2008-07-02
• 公開（公告）號: CN104825482A
• 公開（公告）日: 2015-08-12
• 發明（設計）人: 塞繆爾·加瓦爾莫里阿爾德;奧利維爾·貝努瓦
• 申請（專利權）人: 愛體神有限公司
• 主分類號: A61K31/728
• 分類號: A61K31/728;A61K9/06;A61K47/10;A61P19/02;A61K31/715
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 楊青;穆德駿

本申請是國際申請日為2008年7月2日、國際申請號PCT/FR2008/000948于2009年12月31日進入中國國家階段、申請號200880023126.3、發明名稱為“天然多糖凝膠劑在制備用于治療關節退行性變的可注射制劑中的應用”的申請的分案申請。

本發明涉及無菌的、可注射的凝膠劑形式的含水制劑，該制劑包含透明質酸(或其鹽中的一種)和一種或多種多元醇，有或者沒有天然來源的其它多糖。該可注射制劑在關節退行性變的治療中被用在關節內間隙內。

關節是可將兩個骨連接在一起并賦予兩個骨相對于彼此以移動性的接合點。

滑膜關節是為數眾多的關節，特別是在四肢內。在這些關節中，骨通過充滿液體的腔連接，所述液體即具有粘性又具有彈性，并且被稱為滑液。

滑液決定著關節的良好動作和保護。其特別地包括多糖透明質酸，其賦予滑液以粘彈性，使得有可能以基于強加的約束而潤滑關節或吸收沖力。

在關節退行性變諸如膝骨關節炎(特別是由于諸如肥胖癥、遺傳、外傷等因素所造成的退行性變)的情況下，滑液降解(透明質酸的濃度和分子量降低)，并且這一退行性變減少了滑液潤滑關節和吸收沖力的能力。

粘彈補充治療(viscosupplementation)包括將凝膠注入關節內，從而代替不足的滑液。粘彈補充治療可以緩解疼痛或止痛，并且有助于修復關節的移動性。

目前上市的粘彈補充治療產品是含有透明質酸的凝膠劑。這些凝膠劑可以基于動物來源或非動物來源的透明質酸并且可經過交聯(例如?)或未經交聯(例如)。

本領域技術人員公知的是，基于透明質酸的凝膠劑在關節內的持久性較低(從數小時到數天)。根據Laurent的“The?Chemistry,Biology?and?Medical?Applications?of?Hyaluronan?and?its?Derivatives,Wenner-Gren?International?Series,Volume?72,”，1％的玻尿糖苷溶液在兔關節內的半衰期是12小時，以及0.5％的Hylan?B凝膠劑的半衰期是9天。

這一低的持久性(在關節內凝膠劑快速再吸收的動力學)可被解釋為是由于透明質酸的降解(通過解聚發生)所致。透明質酸在關節內降解的主要因素是自由基降解，在37℃的熱降解和機械降解(酶催降解在關節內不是重要的降解因素)。盡管粘彈補充治療的療效具有比其在關節內的停留時間更長的性質，但是在關節內基于透明質酸計算的凝膠的持久性是突出的控制產品有效性的參數。因此，基于透明質酸的凝膠劑在關節內的停留時間越長，則粘彈補充治療治療更有效(疼痛減少，移動性增加)。因此，凝膠劑在關節內的停留時間(持久性)的增加是增加使用基于透明質酸的凝膠劑進行粘彈補充治療的有效性的基本點。

本領域技術人員公知的是，增加透明質酸的濃度，使用高分子量透明質酸和透明質酸的交聯/接枝技術，使得有可能改善基于透明質酸的凝膠劑的持久性。然而，上述各種參數的優化似乎不足以獲得基于透明質酸的凝膠劑的持久性，從而不顯著增加關節內時段(目前上市的?粘彈補充治療凝膠劑在關節內的半衰期最多只有數天)。

在絕對意外的和驚訝的開發中，據證實：

-在基于透明質酸的無菌的含水制劑中存在多元醇使得有可能顯著增加該凝膠劑的抗降解性。

-在無菌凝膠劑內的透明質酸和多元醇的強親合性涉及多元醇向凝膠劑外釋放的緩慢動力學：在透明質酸和多元醇之間的這一親合性通過協同作用參予了多元醇對凝膠劑的有效的、遠期的保護。

-對于透明質酸和多元醇的含水制劑的具體組合物而言，滅菌給出了該凝膠劑粘彈性，該粘彈性在它們事實上重現未被污染的滑液的粘彈性方面絕對使人驚訝－凝膠劑的這些特定的流變性質在由“透明質酸/多元醇”系統作用所誘導的對抗降解的保護期間得以更長久的保持。

因此，本發明涉及無菌的、可注射的凝膠劑形式的含水制劑，其包括透明質酸(或其鹽中的一種)以及一種或多種多元醇，有或者沒有天然來源的其它多糖。該制劑當被用于治療關節退行性變時，在一些情況下(參見實施例1和3)顯示的流變學接近滑液的流變學并且始終顯示增加的抗降解性。

實施例4顯示了當多元醇經歷自由基降低、熱降解和機械降解試驗時，基于透明質酸的凝膠劑的最好的抗降解性。凝膠劑的這一最好抗降解性使得被注入關節內間隙內的凝膠劑的持久性更長。