[發明專利]4-硫-5-噻吩基尿苷在抗黑色素腫瘤細胞中的應用

在審

• 申請號: 201510083770.1
• 申請日: 2015-02-16
• 公開（公告）號: CN104706653A
• 公開（公告）日: 2015-06-17
• 發明（設計）人: 蔣革;張曉輝;李德鵬;馬克東;羅鋒;赫靈爽
• 申請（專利權）人: 大連大學
• 主分類號: A61K31/7072
• 分類號: A61K31/7072;A61P35/00
• 代理公司: 大連智高專利事務所(特殊普通合伙) 21235
• 代理人: 胡景波

技術領域

本發明涉及4-硫-5-噻吩基尿苷的新用途，屬于生物醫藥領域。

背景技術

惡性黑素瘤是由皮膚和其他器官黑素細胞產生的腫瘤。皮膚黑素瘤表現為色素性皮損在數月或數年中發生明顯改變。雖其發病率低，但其惡性度高，轉移發生早，死亡率高，因此早期診斷、早期治療很重要。惡性黑素瘤大多發生于成人，巨大性先天性色素痣繼發癌變的病例多見于兒童。黑色素腫瘤是常見的發生于多發生于皮膚或接近皮膚的黏膜，也見于軟腦膜和脈絡膜。近年來，我國黑色素腫瘤的發病率呈逐年上升的趨勢。如何有效控制及治療黑色素腫瘤是一個比較熱門的課題，早期惡性黑色素瘤的治療以手術切除為主，晚期轉移性黑色素瘤的治療尚缺乏有效的治療手段。

含有巰基的嘧啶環系列化合物具有抗癌活性和免疫增強作用，硫原子較氧原子的外層電子的不同，硫原子的3p電子受原子核的束縛比氧原子的2p電子小，離域后與大環上的電子共軛，使共軛效應增強；硫原子上的電子可通過3p→3d躍遷，硫原子3p軌道的電子比氧原子中2p軌道的電子的能級高，而硫原子的3d軌道能級比羰基C＝O的2π*軌道提高不多，故硫羰基C＝S的3p→3d躍遷所需能量小，有利于3p電子的激發，含有硫羰基的核苷類化合物嘧其4-位羰基氧被硫取代后吸光度變大，最大吸收峰紅移，對光及其敏感。噻吩作為重要的含硫五元雜環化合物，尤其在抗癌方面，其噻吩衍生物同樣具有良好的生物活性。近期文獻報道，噻吩環作為苯環的生物電子等排體，比苯基同系物具有更好的治療效果，顯示出具有較高的合成價值。噻吩為富電子芳環，電荷密度大于苯環，在生物體內更易發生π-π相互作用，而且噻吩中的硫原子具有一定的親核性，易與親電性的受體發生相互作用或與金屬或金屬離子配位，正因如此，我們把含有巰基的嘧啶環系列化合物和噻吩環的特點結和到同一個化合物中，即將噻吩環應用于藥物合成中與藥效團相連所得的新化合物，可望改善藥物的藥代動力學性質，降低藥物的毒副作用，增強藥物靶向性，提高治療指數。研究含有噻吩環的硫堿基的核苷酸衍生物抗腫瘤方面具有非常重要的意義。

現有技術中已報道的4-硫-5-噻吩基尿苷有多種藥理作用，其中，關于癌癥的治療用途中尚未有其關于黑色素腫瘤的報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種4-硫-5-噻吩基尿苷的新用途。

本發明提供4-硫-5-噻吩基尿苷在制備治療黑色素腫瘤的藥物中的應用。

所述的4-硫-5-噻吩基尿苷可阻斷黑色素腫瘤細胞A375細胞的有絲分裂抑制其增生，誘導細胞凋亡。

所述的4-硫-5-噻吩基尿苷對腫瘤細胞的作用有較強特異性。

由構效關系研究表明，對5-取代胸苷的類似物，在堿基C-5位上具有吸電子基或能與雜環共軛的基團時，形成波長較長核苷類化合物，由于不同結構的含有硫羰基的核苷類化合物展現了不同的生理活性，這類化合物都具有較高的生物活性。

本發明的有益效果是：4-硫-5-噻吩基尿苷對人黑色素腫瘤細胞A375作用可阻止細胞有絲分裂進程，從而發揮抑制腫瘤細胞增生的作用。4-硫-5-噻吩基尿苷對正常人成纖維細胞其敏感性低于腫瘤細胞，這說明4-硫-5-噻吩基尿苷的抗腫瘤作用具有強特異性，具有潛在的臨床應用價值，在人體黑色素腫瘤治療方面有很好的應用前景。

本發明通過4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷的藥理實驗對其應用進一步詳細說明。

附圖說明

圖1為4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷的分子結構；

圖2為4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷的紫外譜圖；

圖3為不同濃度4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷處理人黑色素腫瘤細胞抑制作用；

圖4為不同濃度4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷和5-氟尿嘧啶(5-FU)對人黑色素腫瘤細胞抑制作用；

圖5為不同濃度的4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷細胞周期實驗；

圖6為4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷對A375細胞周期的影響；

圖7為不同濃度4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷處理小鼠黑色素腫瘤細胞抑制作用；

圖8為不同濃度4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷處理成纖維細胞MTT摻入實驗。

具體實施方式

以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。