[發(fā)明專利]一類含二環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)的凝血因子Xa抑制劑及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510083411.6
• 申請(qǐng)日: 2015-02-14
• 公開（公告）號(hào): CN104557929A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡子洋
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;A61P7/02
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及靜脈血栓性疾病治療的藥物領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明涉及對(duì)靜脈血栓性疾病有治療作用的一類含二環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)的FXa抑制劑、其制備方法，以及在制藥上的用途。

背景技術(shù)

凝血能力的惡化是不穩(wěn)定型心絞痛、腦桂塞、腦栓塞、心肌提塞、肺梗塞、肺栓塞、血栓閉塞性脈管炎、深靜脈血栓形成、彌散性血管內(nèi)凝血綜合征、更換瓣膜后的血栓形成、再血管化后的再閉塞或體外循環(huán)時(shí)血栓形成的重要因素。在動(dòng)脈系統(tǒng)中，異常血栓形成主要與冠狀動(dòng)脈、腦血管和外周血管有關(guān)，與這些血管的血栓形成閉合有關(guān)的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)、非穩(wěn)定性心絞痛、血栓栓塞、與溶栓治療和經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)有關(guān)的急性血管閉合、瞬時(shí)局部缺血發(fā)作、中風(fēng)、間歇性跛行和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)或外周動(dòng)脈旁路移植術(shù)。對(duì)于靜脈血管來說，病理性血栓形成常發(fā)生在腹部、膝關(guān)節(jié)和髖部手術(shù)后的下肢靜脈(深靜脈血栓形成，DVT)。DVT還使患者處于易患肺血栓栓塞的高度危險(xiǎn)之中。所以，需要研制優(yōu)良的抗凝血?jiǎng)@種抗凝血?jiǎng)┚哂袃?yōu)良的劑量響應(yīng)性、持續(xù)時(shí)間長、出血的危險(xiǎn)性小，幾乎沒有副作用，并且即使用口服也能很快達(dá)到充分效果。

根據(jù)對(duì)各種抗凝血?jiǎng)┑淖饔脵C(jī)理的研究，凝血因子Xa抑制劑(FXa抑制劑)被認(rèn)為是很好的抗凝血?jiǎng)Ｄ蜃覺a是凝血鏈中的倒數(shù)第二種酶。凝血因子Xa的抑制作用通過該抑制劑與酶之間直接形成復(fù)合體而獲得，因此該酶與血漿輔助因子抗凝血酶III無關(guān)。有效的凝血因子Xa抑制作用通過口服給藥、連續(xù)靜脈輸注、快速濃注靜脈給藥或任何其他非胃腸道途徑施用該化合物來實(shí)現(xiàn)，由此可獲得阻止凝血因子Xa誘發(fā)凝血酶原形成凝血酶的所需作用。FXa抑制劑的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在血栓形成模型中的有效劑量與實(shí)驗(yàn)性出血模型中延長時(shí)間的劑量有很大差別。由該此試驗(yàn)結(jié)果，可以認(rèn)為FXa抑制劑是出血危險(xiǎn)性較小的抗凝血?jiǎng)Ｒ褕?bào)道了多種用作FXa抑制劑的化合物，并有許多在臨床上批準(zhǔn)，如利伐沙班等。

本發(fā)明公開了一類結(jié)構(gòu)新穎的含二環(huán)酰肼結(jié)構(gòu)的FXa抑制劑，這些化合物可用于制備治療靜脈血栓性疾病的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有通式I的良好活性的FXa抑制劑。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。

本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療靜脈血栓性疾病方面的應(yīng)用。現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。

本發(fā)明具有通式(I)的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：

其中，R選自C₁-C₃的烷基。

更優(yōu)選通式(I)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，

本發(fā)明所述通式(I)化合物通過以下路線合成：

化合物II在堿存在下和三苯基氯甲烷(TrCl)反應(yīng)，得到化合物III；化合物III在DCC(N,N'-二環(huán)己基碳化二亞胺)存在下與化合物IV縮合，得到化合物V；化合物V用酸處理脫去三苯甲基，得到化合物VI；化合物VI在DCC存在下與化合物VII縮合，得到化合物I；其中，R的定義如前所述。起始化合物II可參照US5468742(1995)制得。

本發(fā)明所述通式I化合物具有FXa的抑制作用，可作為有效成分用于制備靜脈血栓性治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過受體結(jié)合試驗(yàn)來驗(yàn)證的。

本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-1000mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。需要說明的是，下述實(shí)施例僅是用于說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請(qǐng)權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。

實(shí)施例1化合物I-1的合成

A.化合物III的合成