[發明專利]CCR4拮抗劑在抑制癌生長及轉移中的應用

有效

• 申請號: 201510081298.8
• 申請日: 2015-02-15
• 公開（公告）號: CN104622874B
• 公開（公告）日: 2017-12-26
• 發明（設計）人: 楊鵬遠
• 申請（專利權）人: 中國科學院生物物理研究所
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61K31/433;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司11021
• 代理人: 王旭

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及CCR4拮抗劑在抑制癌生長及轉移中的應用。

背景技術

肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，具有惡性度高、進展快、預后差的特點，嚴重威脅著人類健康和生命安全。中國是全球肝癌發病率最高和病死數最多的國家，肝癌患者約占全球的55％。近年來，肝癌在全球的發病率都呈上升趨勢，而中國新增癌癥病例高居世界第一位，其中肝癌的新增病例和死亡人數均居世界首位。由于肝臟具有豐富的血流供應，因此，血管轉移是最重要的肝癌轉移途徑。有報道稱，90％以上的癌癥患者死于癌轉移。目前國內外應用于治療肝癌血管轉移的有效藥物很少，因此，深入開展肝癌血管轉移的藥物防治研究具有重要意義。

CC趨化因子受體4(CC chemokine receptor 4,CCR4)又稱CKR4、CMKBR4、ChemR13、K5-5等，屬于CC趨化因子受體家族，含360個氨基酸殘基，定位于3號染色體p24-p21.3區域，為7次跨膜G蛋白偶聯受體，主要表達于各淋巴細胞和組織，CCR4的高表達與多種血液系統腫瘤以及惡性實體瘤的浸潤、轉移和預后相關。已知的CCR4高親和力配體有兩個，分別為胸腺活化調節趨化因子(Thymus and activation regulated chemokine,TARC/CCL17)和巨噬細胞衍生趨化因子(macrophage-derivedchemokine,MDC/CCL22)。CCR4主要通過CCR4+Treg細胞及CCR4+Th2細胞發揮免疫效應，如Treg細胞表面的CCR4通過與其配體TARC、MDC的結合趨化Treg細胞，引起免疫逃逸，從而導致不良臨床后果。通過研究CCR4拮抗劑抑制TARC/MDC-CCR4信號通路，有可能成為惡性腫瘤分子靶向治療的新策略。

CCR4拮抗劑根據其化學結構可分為：噻唑烷酮類、內酰胺類、2-氨基噻唑類、芳基磺酰胺類、二氮基嘧啶類、2，4-二氨基喹唑啉類及環胺類化合物等。在哮喘、鼻炎、皮炎、血栓性疾病、自身免疫性疾病等疾病的研究中均有良好的治療效果，具有較大的臨床應用價值。

迄今為止，尚未見CCR4拮抗劑用于治療肝癌生長及轉移的報道。

發明內容

本發明研究發現，CCR4拮抗劑，尤其是小分子化合物c-021及ST45177901可有效拮抗CCR4，具有抑制癌尤其是肝癌生長及轉移的作用。

所述小分子化合物c-021和ST45177901均為CCR4拮抗劑，通過小鼠原位肝癌模型研究發現，這兩種化合物均可通過有效拮抗CCR4，從而抑制TARC/MDC-CCR4信號通路趨化Treg細胞，有效抑制了小鼠體內肝癌的生長及轉移，具有良好的臨床應用前景。

因此，本發明涉及以下各項：

1.CCR4拮抗劑在制備用于抑制癌生長及抑制癌癥轉移的藥物中的用途。

2.根據第1項所述的用途，所述CCR4拮抗劑是小分子化合物c-021、ST45177901或其組合，所述小分子化合物c-021、ST45177901的結構式分別為

和

3.根據第1或2項所述的用途，所述癌癥是肝癌。

4.根據第1或2項所述的用途，所述CCR4拮抗劑可以被制備成注射劑,片劑或膠囊劑。

本發明利用小鼠肝癌原位移植實驗的效果驗證結果表明，CCR4拮抗劑，尤其是小分子化合物c-021及ST45177901，均可有效抑制腫瘤細胞的生長及轉移，c-021的抑制效應更為顯著。

本發明提供的小分子化合物在治療肝癌生長及轉移中具有良好的臨床應用前景。

附圖說明

圖1.化合物c-021對小鼠肝癌生長及轉移的作用

圖2.化合物ST45177901對小鼠肝癌生長及轉移的作用

具體實施方式

實施例1：化合物

1.小分子化合物c-021購于Tocris公司(貨號：3581，純度>99％)，該化合物分子式為C₂₇H₄₁N₅O₂·2HCl，結構如下：

2.小分子化合物ST45177901購于Timtec公司(貨號：MFCD04147999，純度>99％)，該化合物分子式為C₂₆H₁₆ClN₃O₄S₃，結構如下：