[發明專利]一種丙酸阿比特龍的晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201510080991.3
• 申請日: 2015-02-15
• 公開（公告）號: CN104710499A
• 公開（公告）日: 2015-06-17
• 發明（設計）人: 邢乃果;上官彥;鄭德平;陳方露
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00;A61K31/58;A61P35/00;A61P13/08
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

????本發明屬于藥物化學領域，具體涉及丙酸阿比特龍的晶型及其制備方法。

背景技術

雄激素對前列腺癌細胞的生長有促進作用，目前，晚期前列腺癌患者的治療首選包括藥物和手術在內的去勢治療方法來減少睪丸合成雄激素，但這種治療無法抑制身體其他部位產生雄激素。醋酸阿比特龍（式II）于2011年4月和9月分別在美國及歐洲上市，用于晚期前列腺癌的治療。由于醋酸阿比特龍屬于內分泌治療，能同時抑制睪丸和身體其他部位產生的雄激素，因此相對于目前的常規治療，具有更好的療效，更低的副作用，開創了抗雄激素治療的新領域。

醋酸阿比特龍通過在體內轉化為阿比特龍（式III）發揮其藥理作用。阿比特龍是一種細胞色素氧化酶P450?(CYP450)c17抑制劑，通過抑制雄激素合成中的關鍵酶——CYP450c17而降低雄激素水平，因此，阿比特龍不僅對睪丸還對身體其他部位如腎上腺等產生的雄激素都有抑制作用。

丙酸阿比特龍（Abiraterone?propionate）為醋酸阿比特龍的同系物，化學名為(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇丙酸酯，結構如式I所示。

WO2014111815A2公開了丙酸阿比特龍。丙酸阿比特龍與醋酸阿比特龍類似，也可在體內轉化為阿比特龍，發揮其藥理作用。目前，尚未有關于丙酸阿比特龍的晶型報道，因此，對丙酸阿比特龍晶型的研究具有十分重要的意義。

發明內容

本發明的目的在提供了一種丙酸阿比特龍晶型，該丙酸阿比特龍晶型在本文中被定義為“丙酸阿比特龍晶型A”。該晶型A穩定，適合于各種劑型的制造。

本發明提供的丙酸阿比特龍晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜包括在2θ值約為5.7°、11.9°、12.4°、14.9°、15.8°、16.7°、18.5°、19.1°、21.7°、22.4°和39.9°±0.2°處具有特征衍射峰。

本發明的丙酸阿比特龍晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜具有基本上如圖1所示的特征峰。

在一具體實施方案中，本發明的丙酸阿比特龍晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ值約為5.3°、5.7°、11.9°、12.4°、14.2°、14.9°、15.8°、16.7°、17.0°、18.5°、19.1°、20.3°、21.7°、22.4°、22.9°、23.4°、24.9°、25.7°、26.9°、27.6°、27.9°、28.2°、30.0°、32.4°、34.6°、37.1°、37.8°、39.1°和39.9°±0.2°的位置對應有衍射峰。

本發明的另一目的在于提供了一種制備丙酸阿比特龍晶型A的方法，該方法包括：將丙酸阿比特龍溶于適宜的溶劑中，在攪拌下析晶，分離。

在一實施方案中，本發明的一種制備丙酸阿比特龍晶型A的方法，該方法包括以下步驟：

a)?將丙酸阿比特龍溶于適宜的溶劑中；

b)?攪拌下，冷卻析晶或加入不良溶劑析晶；

c)?分離出固體；

d)?任選的，將分離出的固體進行干燥。

在上述實施方案中，本發明的方法，步驟a)中所述的適宜的溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、正庚烷或它們的混合物，優選為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈或正庚烷；步驟a)中溶解丙酸阿比特龍的溫度為0℃到溶劑沸點；步驟b)中所述的不良溶劑是指在常溫下對丙酸阿比特龍溶解性不好且能與溶解丙酸阿比特龍的溶劑混溶的溶劑。

在上述實施方案中，本發明的方法，步驟b)中所述的冷卻析晶和加入不良溶劑析晶可分別單獨使用，也可以組合使用。

在一具體實施方案中，本發明的制備丙酸阿比特龍晶型A的方法，包括：

a)?將丙酸阿比特龍溶于適宜的溶劑中，溶解溫度為0℃到溶劑沸點，其中，所述適宜的溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、正庚烷或它們的混合物；