[發(fā)明專(zhuān)利]硝基苯磺酰肼類(lèi)GPR119激動(dòng)劑、制備方法及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510080391.7
• 申請(qǐng)日: 2015-02-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104649938A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡子洋
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C303/40
• 分類(lèi)號(hào): C07C303/40;C07C311/49;A61P3/10
• 代理公司: 無(wú)
• 代理人: 無(wú)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及2型糖尿病的治療的藥物領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明涉及對(duì)2型糖尿病有治療作用的一類(lèi)含硝基苯磺酰肼結(jié)構(gòu)的GPR119激動(dòng)劑、其制備方法，以及在制藥上的用途。

背景技術(shù)

糖尿病日益嚴(yán)重地威脅著人類(lèi)的健康。在當(dāng)今美國(guó)，大約有1600萬(wàn)人正在忍受著糖尿病帶來(lái)的痛苦。一型糖尿病也被稱(chēng)為胰島素依賴型糖尿病，屬于自身免疫性疾病。它是由于能產(chǎn)生胰島素的胰腺胰島β細(xì)胞被自身免疫系統(tǒng)破壞而引起的，目前世界上對(duì)此病并沒(méi)有治愈方法，因此患者必須接受胰島素注射治療。倘若不注射胰島素，細(xì)胞將無(wú)法吸收葡萄糖獲取能量。一型糖尿病的相關(guān)癥狀通常出現(xiàn)于兒童期及青少年期。由于病程通常較急，病癥明顯，會(huì)促使患者主動(dòng)尋求醫(yī)療手段的幫助。二型糖尿病也被稱(chēng)為非胰島素依賴型糖尿病，表現(xiàn)為患者缺乏足夠的能力控制自身血糖水平。二型糖尿病其是由胰島素分泌不足或者胰島素抵抗(指身體組織不能恰當(dāng)?shù)貙?duì)體內(nèi)分泌的胰島素作出響應(yīng))引起的，也就是說(shuō)二型糖尿病患者要么是自身分泌的胰島素不夠多，要么是不能有效地使用自身分泌的胰島素。很多因素都可以導(dǎo)致胰島素抵抗的出現(xiàn)和發(fā)展，包括遺傳、肥胖、高齡和長(zhǎng)期高血糖等。盡管二型糖尿病可能出現(xiàn)在各個(gè)年齡段，但普遍發(fā)生在成年人身上，所以有時(shí)它也被叫做成年型糖尿病。然而值得注意的是，近年來(lái)二型糖尿病的發(fā)病率在兒童群體中攀升。

在糖尿病患者身上，血液和尿液里葡萄糖的含量升高，導(dǎo)致多尿、口渴、饑餓，以及脂肪和蛋白質(zhì)代謝等一系列問(wèn)題。如果不加以診治，糖尿病會(huì)引起失明、壞疽，乃至腎衰竭和心臟病等各種危及生命的并發(fā)癥。

二型糖尿病患者大約占糖尿病患者總數(shù)的90％-95％。在當(dāng)今西方社會(huì)，約有6％的成年人患有二型糖尿病，在美國(guó)每年導(dǎo)致193,000人的死亡，在所有死亡原因中居第七位。在世界范圍內(nèi)，超過(guò)1.5億人受到2型糖尿病的困擾，而這一數(shù)字預(yù)計(jì)在2025年翻番。盡管某些人是因?yàn)檫z傳的因素而易患糖尿病，目前病例的攀升主要是由久坐的生活方式、高熱量飲食，以及發(fā)達(dá)國(guó)家中普遍的肥胖所導(dǎo)致。大概80％的二型糖尿病患者是顯著超重的。現(xiàn)在患上此病的年輕人正日益增多。目前二型糖尿病在國(guó)際上已經(jīng)被公認(rèn)為在21世紀(jì)對(duì)人類(lèi)健康的重大威脅之一。

目前，人們對(duì)二型糖尿病有程度不同的治療方案。最基本的方案是飲食和鍛煉的結(jié)合，在此基礎(chǔ)上也可以配合藥物治療。目前治療糖尿病的所用的藥物，除了胰島素外，具體來(lái)說(shuō)還有以下幾種：胰島素促分泌劑，譬如磺酰脲類(lèi)藥物，它能提高胰腺β-細(xì)胞分泌胰島素的量；降血糖藥，譬如metformin，它能降低肝臟產(chǎn)出葡萄糖的量；過(guò)氧化物酶增殖體活化受體-γ(PPAR-γ)激動(dòng)劑，譬如格列酮類(lèi)藥物，它能增強(qiáng)胰島素的作用；還有α-糖苷酶抑制劑，它能阻礙腸內(nèi)葡萄糖的產(chǎn)出。然而，現(xiàn)有的治療藥物還有一些不足的方面，包括低血糖的副作用，體重增加，耐藥性的出現(xiàn)，胃腸道問(wèn)題，以及水腫。大概49％的二型糖尿病患者需要口服藥物治療，大概40％的患者需要注射胰島素并可能同時(shí)使用口服藥物，然后大概10％的患者會(huì)只使用飲食和鍛煉來(lái)控制病情。

為了能將新的更有效的療法推向市場(chǎng)，目前有幾個(gè)領(lǐng)域的研究正在進(jìn)行。其方向主要包括：減少肝糖的過(guò)量生產(chǎn)，增強(qiáng)胰島素向細(xì)胞傳遞吸收葡萄糖信號(hào)的通路，增加受葡萄糖促進(jìn)的肝臟β-細(xì)胞的胰島素分泌，以及力圖解決肥胖及伴隨的脂肪代謝與積累方面的問(wèn)題。

GPR119是一個(gè)特別的靶點(diǎn)，它是G蛋白偶聯(lián)受體里rhodopsin家族中的一員。除了被稱(chēng)作“GPR119”外，它還有其它標(biāo)識(shí)，包括但不限于RUP3，Snorf25，19AJ，AXOR?20和PS1。GPR119主要表達(dá)于胰腺組織中的胰島β細(xì)胞和PP細(xì)胞，以及腸道L細(xì)胞(分泌GLP-1)和K細(xì)胞[分泌葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)]。科學(xué)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，激動(dòng)GPR119能提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的刺激-分泌偶聯(lián)，從而增加葡萄糖依賴性的GLP-1和胰島素的分泌。參見(jiàn)T.Soga?et?al.,Biochemical?and?Biophysical?Research?Communications,2005,326,744-751，里面一些有關(guān)于GPR119的文獻(xiàn)。最近也有科學(xué)報(bào)道，GPR119激動(dòng)劑可減少人腸道L細(xì)胞的凋亡。