[發明專利]五環三萜類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途

有效

• 申請號: 201510080382.8
• 申請日: 2015-02-13
• 公開（公告）號: CN104910239B
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發明（設計）人: 南發俊;謝欣;王霄音;張書永;李靜
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61K31/58;A61P3/10
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;李海明

本發明涉及一種通式(I)所示的五環三萜類化合物及其制備方法、包含所述化合物的藥物組合物，所述化合物在制備治療二型糖尿病的藥物中的應用，以及所述化合物在治療二型糖尿病中的應用。

技術領域

本發明涉及一類TGR5(G蛋白偶聯膽酸膜受體)激動劑，具體而言，涉及一類五環三萜類化合物，及其制備方法，以及包含所述化合物的藥物組合物，和所述類化合物可作為TGR5激動劑。

背景技術

糖尿病是由不同病因(如遺傳因素﹑免疫功能紊亂﹑微生物感染及其毒素﹑自由基﹑精神因素等)導致胰島β細胞功能減退和(或)機體細胞對胰島素抵抗而引起的以血糖升高為特征的代謝紊亂綜合癥。根據國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation,IDF)統計，2010年中國20～79歲的人群中有4300萬以上的糖尿病患者，患病率達到4.5％。糖尿病已經成為危害人類安全健康的疾病。

目前，治療糖尿病的藥物主要有胰島素分泌促進劑(磺酰脲類﹑瑞格列奈)﹑胰島素增敏劑(雙胍類﹑噻唑烷二酮類)和α-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)，但它們常具有不同程度的副作用，如低血糖﹑體重增加﹑心血管副作用等。開發作用于新靶點﹑避免傳統抗糖尿病藥物副作用的新型抗糖尿病藥物已經刻不容緩。

TGR5是一種表達于棕色脂肪組織和肌肉的G蛋白偶聯受體(GPCR)。TGR5在2002年被發現是膽汁酸內源性代謝產物的特定受體，而在此之前，它長期以來被認為是能夠溶解脂肪酸﹑脂溶性維生素以及膽固醇的去垢劑，進而促使它們的消化運輸。因此它只被賦予了有限的治療應用。在TGR5被發現前，孤兒法尼醇X受體(FXR)是唯一已知的被膽酸類似物激活的受體。通過對TGR5的激活，膽酸能夠刺激2型脫碘酶的激活，從而導致線粒體功能增加和能量消耗。也有報道證明TGR5被膽酸激活后，能夠導致鼠腸內分泌細胞株中分泌胰高血糖素樣肽1(GLP1)。這些數據表明TGR5是一個治療糖尿病和相關代謝紊亂的重要靶點。

目前已知的TGR5激動劑主要包括兩大類。一類是化學合成小分子。盡管此類化合物激動活性大都很強，有些甚至有低于10nM的EC₅₀值，但由于此類化合物引起的強烈的激活膽囊上的TGR5受體從而導致平滑肌松弛，促進膽囊充盈，故而有嚴重的增加膽囊體積的副作用。另一類天然產物類分子，其中包括甾體類和其他類型天然產物，雖然活性相對合成分子來說較弱，但由于其結構優勢，這一類化合物能夠克服化學合成分子的膽囊毒性。其中最引人注目的當屬INT-777(Pellicciari,R.等.J.Med.Chem.2009，52,7958-7961)，這是膽酸的衍生物，對TGR5的激動活性達到EC50為0.82nM,目前已經進入臨床階段。但化合物INT777具有制備困難的缺點，以膽酸為起點，合成路線多達十二步，且多次用到極為苛刻的反應條件。發明人長期致力于基于化合物INT777的結構改造，以期望發現活性更好，毒性更低的新型糖尿病藥物。本發明公開了一類五環三萜類化合物，其主要特點是3位羥基的反轉，由天然產物白樺脂酸等的β型羥基反轉為α型羥基后，其TGR5激動活性明顯增加，且隨著該系列化合物其他位點的改造，羥基反轉后的活性提高程度也有所不同。本發明公開了這一結構對活性的影響規律，并得到一系列性能優異的化合物，與INT777相比，不僅合成簡便，而且其TGR5的激動活性明顯優于INT777，有望成為作用于該靶點的治療二型糖尿病的新型藥物。

發明內容

本發明的目的在于設計與合成具有通式(I)所述結構的五環三萜類化合物。

本發明的另一目的在于提供所述化合物的制備方法。

本發明的還一目的在于提供一種含有所述化合物作為活性成分的藥物組合物。

本發明的又一目的是提供本發明所述的化合物在制備治療二型糖尿病的藥物中的應用。

本發明的再一目的在于提供本發明所述的化合物在治療糖尿病中的應用。