[發明專利]一種腈基噻吩酰胺甲苯類雙靶點抑制劑及其用途

在審

• 申請號: 201510076688.6
• 申請日: 2015-02-11
• 公開（公告）號: CN104693168A
• 公開（公告）日: 2015-06-10
• 發明（設計）人: 蔡子洋
• 申請（專利權）人: 佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D333/38
• 分類號: C07D333/38;A61P3/10
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及2型糖尿病的治療的藥物領域。具體而言，本發明涉及對2型糖尿病有治療作用的一種腈基噻吩酰胺甲苯類SGLT2/SGLT1雙靶點抑制劑、其制備方法，以及在制藥上的用途。

背景技術

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙。目前尚無根治糖尿病的方法，但通過多種治療手段可以對糖尿病進程進行適當控制。主要包括幾個方面：糖尿病患者的教育，自我監測血糖，飲食治療，運動治療和藥物治療。口服降血糖藥物由很多種，如磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、糖苷酶抑制劑類，等等，但是這些藥物普遍具有各種不同的副作用，如肝臟毒性、低血糖、腹脹、心臟病風險，等等。因此全新作用靶點的藥物在臨床上是迫切需求的。

鈉-葡萄糖共轉運體(sodium-glucose?linked?transporter,SGLT)是一種葡萄糖轉運蛋白，有兩種亞型即SGLT1和SGLT2，兩者在腎臟近曲小管中均有分布，對腎臟中葡萄糖重吸收的貢獻分別為10％和90％，除此之外SGLT1也分布在腸道中，與GLUT一起負責腸道中葡萄糖的吸收。抑制SGLT2能使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度，目前上市的SGLT2抑制劑有多個，如dapagliflozin、canagliflozin和empagliflozin等。

這些上市的抑制劑均是選擇性的SGLT2抑制劑，對SGLT1抑制作用很弱。在SGLT2抑制劑研發的初期，SGLT2/SGLT1的選擇性曾經被認為是很重要的指標，因為抑制SGLT1在理論上可能引起腸胃道副反應。但是近幾年的研究表明，這種理論上的擔心是沒有必要的，且已經被LX4211的臨床試驗所證實(Zambrowicz?B,et?al.Effects?of?LX4211,a?dual?sodium-dependent?glucose?cotransporters?1and?2inhibitor,on?postprandial?glucose,insulin,glucagon-like??peptide?1,and?peptide?tyrosine?in?a?dose-timing?study?in?healthy?subjects,Clin?Ther.,2013,35(8),1162-1173.e8)。由于SGLT2/SGLT1抑制劑能夠在抑制SGLT2的基礎上進一步抑制SGLT1，而這種抑制能夠增加腎臟中尿糖的排出并減少腸道中葡萄糖的吸收，因此這類抑制劑被認為是一種全新的控制血糖的選擇。

本發明公開了一種腈基噻吩酰胺甲苯類SGLT2/SGLT1雙靶點抑制劑，這些化合物可用于制備治療2型糖尿病的藥物。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種具有良好的SGLT2/SGLT1雙靶點抑制活性，具有式I結構的一種非糖苷類化合物。

本發明的另一個目的是提供制備具有式I結構的化合物的方法。

本發明的再一個目的是提供含有式I結構的化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有式I的化合物具有下述結構式：

本發明所述式I化合物通過以下路線合成：

化合物II轉變為其對應的酰氯III；酰氯III在堿存在下與化合物IV反應，得到化合物V；化合物V在堿存在下與環戊二烯發生縮合反應，得到化合物I。

本發明所述式I化合物具有SGLT2/SGLT1的雙重抑制作用，可作為有效成分用于制備2型糖尿病的治療藥物。本發明所述式I化合物的活性是通過受體結合試驗來驗證的。

本發明的式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-1000mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應在本申請權利要求所要求的保護范圍之內。

實施例1化合物I的合成

A.化合物V的合成