[發(fā)明專利]一類噻吩酰胺甲苯類SGLT2/SGLT1雙靶點抑制劑及其用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510076638.8
• 申請日: 2015-02-11
• 公開（公告）號: CN104610223A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔡子洋
• 申請（專利權(quán)）人: 佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D333/38
• 分類號: C07D333/38;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及2型糖尿病的治療的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對2型糖尿病有治療作用的一類噻吩酰胺甲苯類SGLT2/SGLT1雙靶點抑制劑、其制備方法，以及在醫(yī)藥上的用途。

背景技術(shù)

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。目前尚無根治糖尿病的方法，但通過多種治療手段可以對糖尿病進程進行適當控制。主要包括幾個方面：糖尿病患者的教育，自我監(jiān)測血糖，飲食治療，運動治療和藥物治療。口服降血糖藥物由很多種，如磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、糖苷酶抑制劑類，等等，但是這些藥物普遍具有各種不同的副作用，如肝臟毒性、低血糖、腹脹、心臟病風險，等等。因此全新作用靶點的藥物在臨床上是迫切需求的。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體(sodium-glucose?linked?transporter,SGLT)是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，有兩種亞型即SGLT1和SGLT2，兩者在腎臟近曲小管中均有分布，對腎臟中葡萄糖重吸收的貢獻分別為10％和90％，除此之外SGLT1也分布在腸道中，與GLUT一起負責腸道中葡萄糖的吸收。抑制SGLT2能使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度，目前上市的SGLT2抑制劑有多個，如dapagliflozin、canagliflozin和empagliflozin等。

這些上市的抑制劑均是選擇性的SGLT2抑制劑，對SGLT1抑制作用很弱。在SGLT2抑制劑研發(fā)的初期，SGLT2/SGLT1的選擇性曾經(jīng)被認為是很重要的指標，因為抑制SGLT1在理論上可能引起腸胃道副反應(yīng)。但是近幾年的研究表明，這種理論上的擔心是沒有必要的，且已經(jīng)被LX4211的臨床試驗所證實(Zambrowicz?B,et?al.Effects?of?LX4211,a?dual?sodium-dependent?glucose?cotransporters?1and?2inhibitor,on?postprandial?glucose,insulin,glucagon-like?peptide?1,and?peptide?tyrosine?in?a?dose-timing?study?in?healthy?subjects,Clin?Ther.,2013,35(8),1162-1173.e8)。由于SGLT2/SGLT1抑制劑能夠在抑制SGLT2的基礎(chǔ)上進一步抑制SGLT1，而這種抑制能夠增加腎臟中尿糖的排出并減少腸道中葡萄糖的吸收，因此這類抑制劑被認為是一種全新的控制血糖的選擇。

本發(fā)明公開了一類噻吩酰胺甲苯類SGLT2/SGLT1雙靶點抑制劑，這些化合物可用于制備治療2型糖尿病的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是提供一種具有良好的SGLT2/SGLT1雙靶點抑制活性，具有通式I的一類非糖苷類化合物。

本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。

本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應(yīng)用。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明內(nèi)容進行具體描述。

本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：

其中，R¹選自H，C₁-C₅的烷基，C₃-C₆的環(huán)烷基。

優(yōu)選以下通式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，

本發(fā)明所述通式I化合物通過以下路線合成：

化合物II轉(zhuǎn)變?yōu)槠鋵?yīng)的酰氯III；酰氯III在堿存在下與化合物IV反應(yīng)，得到化合物V；化合物V在堿存在下與環(huán)戊二烯發(fā)生縮合反應(yīng)，得到化合物I；其中R¹的定義如前所述。

本發(fā)明所述通式I化合物具有SGLT2/SGLT1的雙重抑制作用，可作為有效成分用于制備2型糖尿病的治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過受體結(jié)合試驗來驗證的。

本發(fā)明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-1000mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。

具體實施方式